[发明专利]溶解结构域融合构建体及其制备和使用方法

说明书

相关申请

本申请主张2008年1月24日递交的中请61/023,377的优先权，其全文在此明确引入作为参考。

技术领域

本发明涉及融合构建体，使用融合构建体的方法以及治疗不良的或异常的细胞增殖或高度增殖疾病(例如非转移性和转移性赘生瘤(neoplasias)、癌症、肿瘤和恶性肿瘤)的方法。

背景技术

当考虑癌症患者的五年存活率时，会发现开发治疗原发肿瘤和转移肿瘤的新型疗法的需求是显而易见的：当诊断出远距离转移性疾病时，仅有10-40％的患有肺、结肠直肠、乳腺和前列腺癌的患者能存活。

发明内容

本发明至少部分基于融合或连接至结合部分的溶解结构域(在此称为融合构建体)。细胞与溶解结构域的接触被认为会引起细胞膜的破坏，从而导致细胞死亡。该结合部分靶向被该溶解结构域破坏的细胞，包括不良的或异常的增殖细胞或高度增殖细胞，例如非转移性和转移性赘生瘤、癌症、肿瘤和恶性肿瘤。一些非转移性和转移性赘生瘤、癌症、肿瘤和恶性细胞过量表达受体或配体。例如，许多非转移性和转移性赘生瘤、癌症、肿瘤和恶性肿瘤表达可用作该融合构建体的结合部分的激素(例如，促黄体激素/绒毛膜促性腺激素(LH/CG)或促黄体激素释放激素(LHRH)等)、生长因子、细胞因子、抗体等的受体.

融合构建体可被设计为靶向表达该结合部分的结合位点的任意细胞或细胞群。结合部分如配体、抗体及其片段、生长因子、细胞因子等可被连接至溶解结构域靶向杀死表达或包含受体、抗原、抗体、配体等的细胞，从而减少或抑制细胞增殖或生长。

融合构建体不需要细胞分裂以杀死靶细胞。进一步地，融合构建体不太可能具有免疫原性，因为它们可被制备为具有相对较小的大小。此外，融合构建体可杀死多重耐药细胞。

此外，融合构建体就抗细胞增殖活性或杀伤活性和低溶血活性(HA₅₀)而言具有更大的细胞毒活性(低IC₅₀)，从而使IC₅₀∶HA₅₀的比例(IC₅₀/HA₅₀)低于具有该活性的其它化合物。例如，融合构建体通过更低的IC₅₀值确定具有比Phor21-βCG-ala、Phor21-GSGGS-βCG-ala、Phor21-ASAAS-βCG-ala或Phor14-βCG-ala更高的抗细胞增殖活性；具有比Phor21-βCG-ala、Phor21-GSGGS-βCG-ala、Phor21-ASAAS-βCG-ala或Phor14-βCG-ala更低的IC₅₀/HA₅₀比例；或者具有小于约0.02、0.01或0.005的IC₅₀/HA₅₀比例。