[发明专利]噻吩并嘧啶类

说明书

发明背景

本发明的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是能用于制备药物的化合物。

本发明涉及化合物和化合物的用途，其中激酶、特别是TGF-β受体激酶对信号转导的抑制、调节和/或调控发挥作用，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。

转化生长因子β是TGF-β超家族(一族高度保守的多效生长因子)的原型，其在胚胎发育和成年生物中发挥重要的功能。在哺乳动物中，已经鉴定了TGF-β的三种同工型(TGFβ1、2和3)，TGF-β1是最常见的同工型(Kingsley(1994)Genes Dev 8：133-146)。TGF-β3例如仅在间质细胞中被表达，而TGF-β1见于间质细胞和上皮细胞中。TGF-β作为前蛋白原被合成并以无活性形式被释放到细胞外基质(Derynck(1985)Nature 316：701-705；Bottinger(1996)PNAS 93：5877-5882)。除了被裂解开的原区(proregion)(其也被称为潜性相关肽(latency associated pepetide，LAP)，保持与成熟区的联系)之外，潜性TGF-β结合蛋白的4种同工型之一(LTBP 1-4)也可与TGF-β结合(Gentry(1988)Mol Cell Biol 8：4162-4168，Munger(1997)Kindey Int 51：1376-1382)。对于TGF-β的生物学作用的出现而言必需的无活性复合物的活化还没有被完全阐明。然而，蛋白酶解加工、例如纤溶酶、血浆转谷氨酰胺酶或者血小板反应蛋白的蛋白酶解加工当然是必需的(Munger(1997)Kindey lnt 51：1376-1382)。活化的配体TGF-β通过膜上的三种TGF-β受体介导它的生物学作用，所述三种TGF-β受体是被广泛表达的I型和II型受体以及III型受体β聚糖和内皮糖蛋白，后者仅在内皮细胞中被表达(Gougos(1990)J Biol Chem 264：8361-8364，Loeps-Casillas(1994)J Cell Biol 124：557-568)。两种III型TGF-β受体都缺少帮助信号传递到细胞中的细胞内激酶结构域。由于III型TGF-β受体以高亲和性与所有三种TGF-β同工型结合且II型TGF-β受体对于与III型受体结合的配体也具有较高的亲和性，生物学功能被认为在于I型和II型TGF-β受体的配体的可利用性的调节(Lastres(1996)J Cell Biol 133：1109-1121；Lopes-Casillas(1993)Cell 73：1435-1344)。在胞质区域中，结构密切相关的I型和II型受体具有负责信号传递的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。II型TGF-β受体与TGF-β结合，之后I型TGF-β受体向该信号-传递复合物募集。II型受体的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域是组成型活性的，能在I型受体的所谓GS结构域中磷酸化该复合物中的丝氨酰残基。这种磷酸化活化I型受体的激酶，此刻它本身能磷酸化细胞内信号介质-SMAD蛋白，从而启动细胞内信号传递(总结于Derynck(1997)Biochim Biophys Acta 1333：F105-F150)。

SMAD家族的蛋白用作所有TGF-β家族受体激酶的底物。迄今为止，已经鉴定了8种SMAD蛋白，其被分成3组：(1)受体相关SMAD(R-SMAD)是TGF-β受体激酶的直接底物(SMAD 1、2、3、5、8)；(2)co-SMAD，其在信号级联过程中与R-SMAD结合(SMAD4)；和(3)抑制性SMAD(SMAD6、7)，其抑制上述SMAD蛋白的活性。在各种不同的R-SMAD中，SMAD2和SMAD3是TGF-β特异性信号介质。因此，在TGF-β信号级联中，SMAD2/SMAD3被I型TGF-β受体磷酸化，使得它们与SMAD4结合。得到的SMAD2/SMAD3与SMAD4的复合物此刻能被转移到细胞核中，在那里它能直接或者通过其它蛋白启动TGF-β调节的基因的转录(总结于ltoh(2000)Eur J Biochern 267：6954-6967；Shi(2003)Cell 113：685-700中)。