[发明专利]米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗糖尿病的米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法。

背景技术

作为双胍(biguanide)类糖尿病治疗剂的二甲双胍(metformin)，是主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus、NIDDM)的口服用抗高血糖药物。二甲双胍的血糖调节机制与胰岛素分泌无关地发挥作用，抑制肝脏内葡萄糖的新合成时，与减少空腹时的血糖浓度的效果相关联，可以用作显示胰岛素抵抗性的非胰岛素依赖型(2型)糖尿病患者的1次药剂，但对改善观察到的2型糖尿病患者餐后血糖急剧上升不能显示治疗效果。

目前，二甲双胍的盐酸盐以格华止(GLUCOPHAGE、Bristol-Myers Squibb Company)的片剂(tablet)形态在市场上销售。市售的格华止片剂含有500mg、850mg或1000mg的盐酸二甲双胍，考虑到疗效及抗药性两方面，在每1天不超过2550mg的最大要求容量的范围内进行给药。

最近，提出了作为口服降血糖药的1种的那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)等速效型胰岛素分泌促进药，其因为对改善餐后血糖变化显示出显著的治疗效果而受到关注。在2型糖尿病患者中，已知糖负荷后的早期胰岛素分泌的上升、特别是糖负荷后30分钟的上升不足，胰岛素分泌量显著低于健康人。总之，如果健康人负荷葡萄糖，则经30～60分钟血糖值缓慢上升后缓慢下降，相反，如果糖尿病患者负荷葡萄糖，则因为胰岛素分泌能力低，所以观察到在30～90分钟期间血糖值急剧上升的葡萄糖峰值(spike)的现象。因此，需要通过在上述餐后的早期、特别是在30～60分钟内显示药效而显示出接近健康人的血糖变化的药物。已知作为速效型胰岛素分泌促进药，特别是米格列奈，在改善餐后血糖变化方面显示出显著的效果。

目前，米格列奈的钙水合物的形态以快如妥(GLUFAST、Choong-Wae Pharm)的片剂(tablet)形态在市场上销售。市售的快如妥片剂含有5mg或10mg的米格列奈钙水合物，考虑疗效及副作用两方面，以单次给药量在5～45mg的范围内进行给药。

基于上述事实，尝试组合作为抗高血糖药物的具有减少空腹时的血糖浓度的效果的二甲双胍(metformin)和作为速效型胰岛素分泌促进药的对改善餐后血糖变化显示出显著治疗效果的药物而进行给药的并用疗法，作为上述尝试中的一环，实施米格列奈和二甲双胍的复合处方。作为涉及上述并用疗法的专利，例如在国际公开公报第WO2007/56387号中公开了含有二甲双胍和米格列奈的丸剂和胶囊剂。

另外，在二甲双胍和米格列奈的并用给药中，优选的是，米格列奈为了调节餐后急剧上升的血糖而首先快速起作用，二甲双胍在作用机制及抑制副作用等药物特性方面，比米格列奈晚些起作用，所以在制造用于并用给药的米格列奈和二甲双胍的复合剂时需要考虑了上述药物的特性的设计。特别是作为复合剂进行制造时，米格列奈成分含5～10mg，与含500～1000mg的二甲双胍相比，相对于复合剂整体含量，含量非常少，所以尽管米格列奈应当比二甲双胍先溶出并起作用，但在大量的二甲双胍成分之间同时少量混合米格列奈，二甲双胍阻碍其快速溶出，显示出与二甲双胍类似的溶出图。因此，必须考虑与米格列奈作为单一制剂制造时相比溶出图不同、难以显示出相同的效果这一点。

但是，上述提及的国际公开公报第WO2007/56387号中公开的发明不能解决上述问题，要求对其改善。

发明内容

本发明用于改善现有技术的上述问题，其目地在于，提供作为复合制剂的主要成分的米格列奈及二甲双胍彼此互不干扰、溶出图被调节为不同、并且具有与它们的单一制剂形态分别相同或类似的溶出图、同时显示出优良的溶出率的米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法。

另外，本发明的目的在于，提供通过如上所述地调节米格列奈和二甲双胍的溶出图，使米格列奈先起作用后二甲双胍再起作用，至少与服用各自的单一剂时类似的、能够调节餐后及空腹时的血糖的复合制剂。

本发明提供一种米格列奈及二甲双胍的复合制剂，其特征在于，包含：

含有二甲双胍、其药剂学上能够允许的盐或水合物的二甲双胍层；及

在上述二甲双胍层的外表面形成的、含有米格列奈、其药剂学上能够允许的盐或水合物的米格列奈层，

上述米格列奈层中的米格列奈成分的溶出率在服用后30分钟以内为85％以上。