[发明专利]乙肝病毒(HBV)的疏水性修饰的preS-衍生肽及其作为载体将化合物特异性递送到肝脏的用途

权利要求书

1.下式的乙肝病毒(HBV)的疏水性修饰的preS-衍生肽，

[H_m-P-R_n]A_o

其中

P是所述preS-衍生肽，所述肽包含：

SEQ ID NO.1所示的HBV preS共有序列的氨基酸序列或其变体，

其中变体优选选自SEQ ID NO.1的至少14个连续氨基酸的N-端截短的和/或C-端截短的变体；氨基酸取代或缺失变体；含有修饰氨基酸、非天然氨基酸或肽模拟物的变体；

H是所述preS-衍生肽P的所述疏水性修饰，所述修饰是

P的N-端并选自

酰化，

优选与羧酸、脂肪酸、C8-C22脂肪酸、具有亲脂性侧链的氨基酸的酰化，

和添加选自以下的疏水性部分：

胆固醇、胆固醇衍生物、磷脂、糖脂、甘油酯、类固醇、神经酰胺、异戊二烯衍生物、金刚烷、法尼醇、脂族基团、聚芳族化合物，

m为至少1，

R是所述preS-衍生肽P的C-端修饰，

所述修饰优选是选自以下的针对降解的保护部分：酰胺、D-氨基酸、修饰的氨基酸、环状氨基酸、白蛋白、天然和合成聚合物例如PEG、聚糖，

n为0或至少1，

A是锚定基团，

优选选自酯、醚、二硫化物、酰胺、硫醇、硫酯，

o为0或至少1。

2.权利要求1的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中H是通过选自用豆蔻酰基(C14)、棕榈酰基(C16)或硬脂酰基(C18)来酰化的疏水性修饰。

3.权利要求1或2的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中H和/或R通过接头或间隔物与P连接。

4.权利要求1-3中任一项的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中P包括SEQ ID NO.1的至少20个连续氨基酸的N-端截短的和/或C-端截短的变体。

5.权利要求1-4中任一项的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中P包括具有选自SEQ ID NO.1所示的HBV preS共有序列的氨基酸残基2-48、残基2-21、残基2-20或残基9-15的氨基酸序列的SEQ ID NO.1变体。

6.权利要求1-5中任一项的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中P不包含在SEQ ID NO.1残基9-15的氨基酸取代和/或缺失，优选不包含在SEQ ID NO.1残基9-22的氨基酸取代和/或缺失。

7.权利要求1-6中任一项的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中P包含具有不同病毒种、株或亚型的氨基酸序列的SEQ ID NO.1变体，优选具有HBV基因型或卷毛猴HBV(WMHBV)或其变体的氨基酸序列的SEQ ID NO.1变体。

8.权利要求7的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中P包括选自SEQID NO.2-10的氨基酸序列或其变体。

9.权利要求1-8中任一项的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中P包括选自SEQ ID NO.11-30和38的氨基酸序列或其变体。

10.权利要求1-9中任一项的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中优选通过氨基酸取代来修饰SEQ ID NO.1的氨基酸残基20-23，和/或优选通过氨基酸取代来修饰氨基酸残基26-32。

11.权利要求10的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中通过丙氨酸氨基酸取代来修饰SEQ ID NO.1的氨基酸残基20-23，优选修饰成基序APAF。

12.权利要求10或11的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中通过丙氨酸氨基酸取代来修饰SEQ ID NO.1的氨基酸残基26-32，优选修饰成基序NANAPDW或NAAAPDW。

13.权利要求10-12中任一项的疏水性修饰的preS-衍生肽，其中P包括选自SEQ ID NO.31-37的氨基酸序列或其变体。