[发明专利]乙肝病毒(HBV)的疏水性修饰的preS-衍生肽及其作为载体将化合物特异性递送到肝脏的用途

说明书

本发明涉及乙肝病毒(HBV)的疏水性修饰的preS-衍生肽(preS-derived peptide)，所述肽是多用途载体，用于在体外和体内将化合物特异性递送到肝脏，优选递送到肝细胞。任何类型的化合物，除了特定药物(例如干扰素、病毒逆转录酶抑制剂或核心装配抑制剂和/或标记)之外，都可特异性靶向肝脏并因此在肝脏中富集。这种肝脏靶向还可用于靶向的诊断、预防和/或治疗肝脏疾病或病症(例如肝炎、疟疾、肝细胞癌(HCC))，以及用于预防HAV、HBV、HCV和/或HDV的感染。本发明涉及药物组合物，所述组合物包含所述疏水性修饰的preS-衍生肽和待特异性递送到肝脏的化合物。本发明还涉及用于联合治疗肝脏疾病以及预防HAV、HBV、HCV和/或HDV感染的方法。本发明还涉及preS-衍生肽在基因治疗和免疫原性表位的递送中的用途，所述表位用于肝细胞介导的抗原呈递，以活化肝脏定向的免疫应答。

发明背景

肝脏是存在于脊椎动物和其它动物中的一种器官，在代谢中起到主要作用并在体内具有大量功能，包括糖原贮存、红细胞分解、血浆蛋白质合成和解毒。肝脏也是人体内最大的腺体。它位于胸腹部的横膈膜下方。它产生胆汁，这是通过脂肪乳化而有助于消化的一种碱性化合物。它也执行和调节需要特定组织的各种各样高容量的生化反应。

肝细胞构成肝脏胞质团的70-80％。肝细胞参与蛋白质合成，蛋白质贮存和糖类转化，胆固醇、胆汁盐和磷脂的合成，并对外源性和内源性物质进行解毒、修饰和分泌。肝细胞还启始胆汁的形成和分泌。

有各种各样的已知肝脏疾病，例如：

·肝炎：肝脏炎症，主要是由各种病毒引起，还可由某些毒物、自身免疫或遗传性病症引起；

·肝硬化：肝脏内形成纤维组织，取代死亡肝细胞。肝细胞的死亡可以是由例如病毒性肝炎、酒精中毒或接触其它肝脏毒性化学物而引起的；

·血色病：造成铁在体内贮积的一种遗传性疾病，最终导致肝脏损伤；

·肝癌：原发性肝细胞癌(HCC)或胆管癌和转移性癌，通常来自胃肠道的其它部分；

·威尔逊病(Wilson’s disease)：引起机体保留铜的一种遗传性疾病；

·原发性硬化性胆管炎：胆管炎性疾病，本质上是自身免疫。

·原发性胆汁性肝硬变：小胆管的自身免疫性疾病；

·巴希综合征(Budd-Chiari syndrome)：肝静脉阻塞；

·吉尔伯综合征(Gilbert’s syndrome)：胆红素代谢遗传病症，在约5％的人群中存在；

·II型糖原贮积病：糖原的贮积引起全身进行性肌无力(肌病)并影响各种机体组织，尤其是在心脏、骨骼肌、肝脏和神经系统。

还有多种儿科肝脏疾病，例如胆道闭锁、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、alagille综合征和进行性家族性肝内胆汁淤积；以及代谢疾病。

此外，若干病原体和寄生虫，尤其是热带病，在其生命周期期间具有肝脏期。

例如疟疾就是一种最常见的传染病和重大公共卫生问题。疟疾由原生动物疟原虫属(Plasmodium)的寄生虫引起。该病的最严重形式由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和间日疟原虫(Plasmodium vivax)引起，但是其它相关物种(蛋形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和有时是诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi))也可感染人类。这一类人类病原性疟原虫种类通常称为疟疾寄生虫。疟疾寄生虫由雌性按蚊(Anopheles)传播。人体内的疟疾发育经过两个时期：红细胞外期(肝时期或“肝阶段”)和红细胞内期。当受感染的蚊刺穿人的皮肤吸血时，蚊唾液中的子孢子就进入血流并迁移至肝脏。在进入人宿主约30分钟内，它们感染肝细胞，进行无性和无症状的繁殖，为期6-15天。一旦这些生物体在肝内分化而产生数以千计的裂殖子，其随后使其宿主细胞破裂，逃逸到血液中并感染红细胞，由此开始生命周期的红细胞内期。这种寄生虫从肝脏逃逸时，其自身包裹在受感染的宿主肝细胞的细胞膜中而不会被检测到。这种寄生虫对机体免疫系统的攻击具有相应保护作用，因为对于它在人体内的大部分生命周期而言，它都驻留在肝脏和血细胞内并能相对躲避免疫监视。人们在开发特异性针对疟疾寄生虫的特定肝阶段从而阻止血液阶段发育的药物(例如伯氨喹(primaquin))上的兴趣不断增加。