[发明专利]包含孕酮的一体式阴道环以及其制备方法和用途

说明书

发明领域

本发明涉及包含孕酮的一体式阴道环，其制造方法，以及其应用。所述阴道环包含孕酮、聚硅氧烷弹性体、以及药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。

发明背景

孕酮是一种C-21类固醇激素，属于名为孕激素的一类激素。它是主要的天然产生类固醇，并是生物合成其他类固醇，尤其是糖皮质激素、雄激素和雌激素的前体。

孕酮刺激子宫生长，同时刺激许多子宫内膜和子宫肌膜的许多特殊变化。孕酮是蜕膜组织发育以及腔体和腺体上皮组织分化所必需。它还在妊娠中发挥许多作用，包括乳房肿大、抑制宫缩、维持妊娠、胚胎的免疫保护以及抑制前列腺素合成。

孕酮曾被用于治疗许多临床疾病，如黄体期缺陷、功能失调性子宫出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、良性乳房疾病、先兆子痫和体外受精。天然周期中的黄体期以黄体形成为特征，黄体能分泌包括孕酮在内的类固醇激素。受精和植入后，发育中的胚泡分泌人绒毛膜促性腺激素(“hCG”)，该激素能维持黄体及其分泌物。正常黄体功能是维持妊娠所必需的，数据表明，孕酮是维持早期妊娠所必需的。Penzias，A.S.，Fertility and Sterility 77：318-323(2002)。

不幸的是，不是所有育龄妇女都能怀孕或维持妊娠；实际上，在美国，约有12％-15％的育龄妇女在其一生当中的某些时候接受过不孕治疗。辅助繁殖技术(“ART”)通常包括通过手术从妇女的卵巢中取出卵子，在实验室内用精子受精卵子，然后将受精卵送回供者妇女或其他妇女的子宫(疾病控制中心(Centers for Disease Control)，辅助繁殖技术成功率、全国性总结和生育率临床报告(Assisted Reproductive Technology Success Rates，National Summary and Fertility Clinic Reports)，美国卫生和人类服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，2004)。有三种类型的ART：(a)IVF(体外受精)，包括取出卵子，在实验室受精，然后通过宫颈将所得胚胎转移到子宫，(b)GIFT(配子输卵管内植入)，包括通过剖腹术采用腹腔镜将未受精的卵子和精子放入妇女的输卵管，以及(c)ZIFT(受精卵输卵管内移植)，包括取出卵子，在实验室受精，并用腹腔镜将受精卵放回妇女的输卵管。

可根据是否使用妇女制剂的卵子(无供者)或由其他妇女贡献的卵子(供者)将ART进一步分类。此外，使用的胚胎可以是新受精的(新鲜)，或之前受精、冷冻、然后解冻的(冷冻)。对许多经历ART的妇女而言，必需采取措施使要植入胚胎的子宫有活力以及在植入后维持妊娠。已经开发出许多方法来帮助该过程。

在上世纪80年代中期就已经将促性腺激素释放激素(“GnRH”)激动剂用于促进排卵以及用于改善IVF和其他相关繁殖技术的结果。GnRH激动剂通过抑制垂体和防止IVF期间内源促黄体激素(“LH”)早熟而发挥作用，使得大量卵母细胞在收获之前达到成熟同时促进滤泡生长。然而，GnRH激动剂在这些周期内抑制黄体并产生医源性黄体期缺陷。

使用GnRH拮抗剂造成的垂体LH分泌抑制会一致持续到最后一次剂量后第10天，且垂体功能在治疗结束后2-3周不会完全恢复。没有该LH信号，黄体有可能功能失调，且随后的孕酮和雌激素分泌有可能异常，包括子宫内膜感受性异常，并有可能导致植入率和妊娠率下降。Pritts等，Human Reproduction 17：2287-2299(2002)。

包括雌激素、孕酮和hCG在内的各种激素已被用于黄体期期间和IVF周期外以提供黄体期支持。1994后设分析显示，使用hCG或孕酮导致妊娠率显著高于安慰剂。Soliman等，Fertility and Sterility 61：1068-76(1994)。各种形式的孕酮(口服、阴道、肌内(“IM”))都被认为是备选试剂，其原因是hCG与高卵巢过度刺激综合征(“OHSS”，一种与血栓栓塞风险增加有关的威胁生命的症状)风险有关。

大多数治疗方案提倡在整个妊娠早期使用孕酮，因为已经证实直到妊娠第10周黄体活性都会升高，但不需要补充孕酮持续超过阳性血清妊娠试验。因此，补充孕酮的目的是辅助黄体以免在排卵诱导或卵母细胞提取期间黄体受损。