[发明专利]用于治疗、诊断和测试的涉及MS4A12之方法以及靶向MS4A12之试剂

说明书

本发明涉及可用于治疗、诊断和测试疾病状态(特别是癌症疾病)的方法和试剂。特别地，本发明涉及抑制和测定例如癌症患者的赘生性细胞(neoplastic cell)中(特别是结肠癌细胞中)的MS4A12活性。

尽管存在跨学科的方法并已充分应用了经典的治疗方法，但癌症仍是首要的死亡原因之一。

基于抗体的癌症疗法已被成功应用于临床，并在过去的几十年里成为肿瘤学中最具前景的治疗手段(Glennie等，Drug Discov.Today 8：503-10，2003)。恶性血液病为基于单克隆抗体(mAb)的治疗概念提供了成功的试验场。在这些疾病中，仅在特定造血细胞谱系中表达的抗原(例如CD20、CD22、CD25、CD33和CD52(Countouriotis等，Stem Cells 20：215-29，2002；Dillman等，Cancer Pract.9：71-80，2001；Leget等，Curr. Opin.Oncol.10：548-51，1998))已被证实为有用的治疗靶标。其中最为突出的是抗CD20单克隆抗体，这是因为它们彻底改变了淋巴瘤患者的治疗。嵌合的抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)在患有多次复发的惰性B细胞淋巴瘤患者中的应答率达到约40％～60％，并成为由美国食品与药品管理局批准的第一种治疗癌症的单克隆抗体(Leget等，Curr.Opin.Oncol.10：548-51，1998)。适用于CD20靶向治疗的淋巴增殖性疾病谱仍在不断扩大(Leonard等，Hematology，Am.Soc.Hematol.Educ.Program335-9，2005)。

两个关键特性有助于CD20作为抗体靶标的临床成功。第一，该靶标提供了最佳的治疗窗口，因为它是B细胞谱系的高度选择性分化标志物。CD20的表达在任何其它正常细胞类型上或B细胞谱系之干细胞前体中均检测不到(Cartron等，Blood 104：2635-42，2004)。因此，不存在严重的剂量限制性毒性，并且正常的B淋巴细胞水平最终由靶标阴性的干细胞所恢复。B细胞恶性病变(其通常表达这种分化抗原)可被成功治疗。第二个特性是，与针对造血分化抗原的其它单克隆抗体相比，抗CD20抗体具有特别高的杀死细胞的能力(Cragg等，Blood 101：1045-52，2003)。至少在体外，它们既介导补体依赖的细胞毒性(CDC)也介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)。对细胞免疫效应物和可溶性免疫效应物的有效募集似乎与CD20分子特有的膜拓扑特征密切相关，这解释了抗体/抗原复合物的高侧向运动性以及靶表位与脂质双层之间的短距离(Cragg等，Blood 101：1045-52，2003；Cragg等，Blood 103：2738-43，2004；Johnson等，Semin.Oncol.30：3-8，2003)。除了募集免疫效应物以外，抗CD20单克隆抗体还可以在某些细胞系中介导生长阻滞和凋亡(Deans等，Immunology 107：176-82，2002；Shan等，Blood 91：1644-52，1998；Shan等，Cancer Immunol.Immunother.48：673-83，2000；Unruh等，Immunology116：223-32，2005)。直到最近确定CD20是由B细胞受体活化之SOC内流途径(SOC entry pathway)的组分之前，尚不清楚抗CD20单克隆抗体干扰增殖和存活的机制。