[发明专利]含全甲基化环糊精的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，如用于术前抗焦虑或麻醉的组合物。

背景技术

将药学活性物质制成制剂后，通过一定的给药形式使其能到达拟定的作用位置获得期望的浓度和可能的效果，这是药学上常见的问题。所以为了血液中能达到预定的全身浓度，用于静脉注射的拟定的活性物质在某种程度上必须是水溶的。另一方面为了能达到作用部位或透过细胞膜，活性物质原则上应有一定的亲脂性。例如一种具有良好水溶性的活性物质静脉注射后血液中能达到高的全身浓度，然而由于活性物质的低亲脂性，但却表现为差的生物利用度，这可能是由于在拟定的作用位置它不能透过细胞膜造成的。

对于一定的给药形式，如透粘膜给药，若药学活性物质透过粘膜速度太慢或滞后，活性物质不能达到或过慢达到足够的全身浓度，其生物利用度可能会受影响。这个问题会通过所称的术前抗焦虑为例在下面说明。

病人在麻醉前或术前通常会给予术前用药。主要的目的是通过所谓的术前抗焦虑减少或避免精神压力。依据有关调查病人术前的心理状况对手术中的循环系统状态和术后止痛剂需求有很大的影响。不足的术前抗焦虑会引起诸如过高的胃酸分泌，在麻醉时被吸入。这可能会危及生命的。

依据现有技术抗焦虑通常采用苯并二氮杂卓类药物。

手术当日的术前用药，原则上在麻醉开始前45到60分钟口服可快速分布的苯并二氮杂卓，特别是咪达唑仑。

口服使用的生物利用度是非常不一样的，因此很难计算。不能排除可能达不到抗焦虑的剂量不正确的情况。

此外口服给药时获得必要的足够的血浆浓度的分布时间45至60min和医院的时间安排要求是不可协调的。为使手术设施高负载运行，一般是在术前15分钟通知病人进行准备，这么短的准备时间内通过口服苯并二氮杂卓是不能达到有效的术前抗焦虑。

WO-A-01/30391建议将咪达唑仑Midazolam和β-环糊精配制成一种透粘膜给药的溶液制剂。

发明内容

因此本发明的目的是获得前面提及的一种类型的药物组合物，它能够提供一种安全可靠的活性物质给药形式，具有足够可靠和可预测的作用特性。

本发明包括：

a)一种药学活性物质，其含有芳香基团或芳香部分，分子的大小不超过2nm；b)一种全甲基化的环糊精，其取代度为每个吡喃葡萄糖单元的3个甲基；所述全甲基化的环糊精和药学活性物质形成复合物。

现有技术(WO-A-01/30391)已建议采用环糊精作为助剂，将药学活性物质复合，应能在水溶液中稳定或溶解，提高膜穿透性。

本发明已知特定环糊精的惊奇特点，即一种取代度为每个吡喃葡萄糖单元3个甲基的全甲基化的环糊精，一方面在水溶液中具有良好的稳定性并可复合亲脂性药学活性物质，另一方面可使活性物质易于透膜。

环糊精通常为环形，含有相应的环形孔穴。本发明使用的全甲基化的环糊精具有一系列的优点特性，一方面可与权利要求1中定义的药学活性物质形成复合物，另一方面可使药学活性物质在作用部位的靶向释放更加准确。由于全甲基化环糊精不再含有OH基团，这使得疏水的药学活性物质(芳香基团或芳香部分)可进入到环糊精的孔穴中形成复合物。在未全甲基化情况下，由于环糊精上残余的羟基使得孔穴的入口或周边仍是亲水的，这样不容易复合疏水药学活性物质。

此外本发明还发现未全甲基化残余的羟基，在水溶液中由于氢键作用会导致不希望的环糊精分子的凝聚和聚集。使用全甲基化环糊精能避免这点。

依据本发明，用于复合的药学活性物质(客体分子)的分子大小最大不超过2nm或更小，并含有芳香基团或芳香部分。这意味着客体分子的至少一部分具有芳香化特征的电子离域。客体分子因此具有疏水性和进入环糊精孔穴的合适大小。客体分子优选无末端亲水基团，更优选无末端羟基。

依据本发明，一种水溶性的或在水溶液中稳定的，不凝聚/不聚集的复合物会形成，该复合物能快速可靠地将药学活性物质传送至作用部位。对于全甲基化环糊精惊奇的改善性能的可能解释是，全甲基化环糊精亲脂性提高，这使它易于和膜相互作用以及使环糊精复合的活性物质的吸收变得容易。

本发明使用的环糊精的高亲脂性体现为高的LogP值，LogP值为相应物质在溶剂体系辛烷醇/水中的分配系数。根据本发明，该LogP值优选最小为5，更优选最小为7。全甲基化β-环糊精的LogP值为9。

环糊精含六个(α-环糊精)，七个(β-环糊精)或八个(γ-环糊精)吡喃葡萄糖单元。每个吡喃葡萄糖单元含三个羟基。一定条件下羟基能被甲基取代。全甲基化环糊精为完全取代，取代度为3。