[发明专利]用于急性冠状动脉疾病的生物标志物

说明书

技术领域

本发明涉及ANP信号肽(ANP-SP)及其在预后、诊断以及监测对象中导致生物标志物(生物标记物，biomarker)释放到循环中的急性心脏疾病，包括急性冠状动脉综合征中的应用。更具体地说，本发明涉及通过测量在疾病发作或临床表现不久(短时间，shortly)后取得的样品中的ANP-SP水平来预测、诊断或监测对象的急性心脏疾病的方法。 

背景技术

急性心脏疾病，包括急性冠状动脉综合征(ACS)，涵盖广谱范围的心脏缺血事件：从不稳定型心绞痛至急性心肌梗死(AMI)。在这些事件中，AMI表现为最严重，因而需要快速和准确的诊断。呈现两种或更多种所描述特征(缺血性胸部不适史、在系列心电图(ECG)痕迹上的发展变化以及血浆心脏生物标志物的升高和降低)的患者被明确地坚定为正经历AMI²⁵。然而，相当大一部分呈现可疑的AMI的患者(40％-50％)并不具有在ECG上的系列变化、或典型的症状，因而更着重关注用于准确诊断的循环生物标志物浓度^25，26。 

心肌梗死的准确早期诊断有利于迅即引入再灌注治疗，包括有效的经皮或溶解血栓血管再生以及辅助的抗凝血和抗血小板疗法。随着在诊断和管理中延迟的每个小时，这样的治疗在降低死亡率和 发病率方面是逐步更少有效的^2-4。鉴于在这种临床情况下需要加快做出决定，所以对提供急性心脏疾病(尤其是AMI)的早期和具体诊断的循环生物标志物的鉴定存在相当大的兴趣。 

确实，目前的临床指南强调生物标志物检测在鉴定心肌梗死和急性冠状动脉综合征中的重要性²⁵。已提出许多生物标志物用于这个目的，包括肌酸激酶-MB(CK-MB)、肌钙蛋白T(TnT)、肌钙蛋白I(TnI)以及肌红蛋白，但它们的应用存在局限性。至血浆心脏生物标志物的可检测或异常升高的时间可以是6小时(肌红蛋白，CK-MB)至12小时(TnT，TnI)，其中峰值水平直到损伤发作以后24-48小时才出现，这对精确的诊断和治疗强加了延迟窗口 ^1-4。此外，肌红蛋白和CK-MB均是非特异性的并且可以分泌自心外来源，尤其是在外伤或手术期间¹。可用于这个目的的其它生物标志物是ANP(前ANP原(ANP原前体或ANP前体原，preproANP)(124-151))、N-ANP(前ANP原(26-123))(参见图1)、BNP(前BNP原103-134)以及N-BNP(前BNP原(27-134)，其还称作NT-BNP原)。这些肽分泌到循环中⁶。 

AMI后早期的ANP和N-ANP血浆浓度的检测具有强大的预后价值^2，3，7并且在治疗方案中结合这些肽的血浆浓度可以改善患有心力衰竭的患者的临床结果⁸。这对于N-ANP尤其适用，其中N-ANP具有比ANP更长的大约20倍的半衰期⁵，并由此提供关于AMI以后长期心脏功能的另外的重要信息。 

如同以上心脏生物标志物一样，在损伤发作以后6至12小时，ANP和N-ANP可能不会达到可检测或异常的水平，其中峰值水平直到发作以后24至48小时才出现。因而ANP和N-ANP的长期诊断/预测能力缺乏特异性标志物的伴随能力，该特异性标记在临床表现的最初几小时内提供急性心脏疾病如急性心肌损伤的早期具体诊断。因此对这样的早期标志物存在需要。 

最近，已经提出，ANP-SP和BNP-SP可以用于诊断心脏病(US 2005/0244904、WO 2005/052593)。一般性地指出，在心力衰竭患者中ANP-SP和BNP-SP的水平将高于正常患者。并没有提供关于何时检测ANP-SP或BNP-SP水平的时间过程信息。据指出，BNP-SP水平连同N-BNP一起被升高。 

本发明的一个目的是以一定方式来满足对急性心脏疾病的早期标志物的需要，和/或至少向公众提供有用的选择。 

发明内容

人心房钠尿信号肽(人心房钠利肽，human atrial natriuretic singnal peptide，ANP-SP)或前ANP原(1-25)是一种从前ANP原(1-151)SEQ ID NO：1切割的25个氨基酸肽。ANP-SP(1-25)在SEQ ID NO：14中单独示出。