[发明专利]早期确定前列腺癌治疗后复发的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于检测治疗后前列腺疾病早期复发的组合物和方法。

背景技术

在世界范围内，每年有大约670,000例前列腺癌的新病例。英国前列腺癌发病率的统计数据参见http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/prostate/incidence/(2009年1月23日最后一次访问)。在欧洲，2004年诊断了237,800个新病例，并且其中的85,200人死于前列腺癌。Boyle，P et al.Annalsof Oncology 16：481-488(2005)。除了如癌症家族史、吸烟状况、年龄和种族的临床风险因素之外，前列腺癌的初始检测一般是基于被称为前列腺特异性抗原(PSA)(由正常的、良性的和恶性的前列腺上皮细胞产生的中性丝氨酸蛋白酶)的蛋白质的循环浓度的提高这一发现。由前列腺细胞产生的PSA以游离或复合物形式存在于精液、血清、血浆和尿液中，并且可在这些液体中被测量。游离和复合物形式的同时测量被称为“总PSA”测量，并且被称为“tPSA”或“PSA”也是正确的。在各种前列腺疾病(尤其是前列腺癌)中，血液中的PSA浓度升高，并且这种浓度升高反映在PSA的血清测量中。Valsanen et al.，Prostate Cancer and Prostatic Disease 2：91-97(1999)。因此，在过去的二十年里，如血清PSA的常规免疫测定之类的检测方法已被用于前列腺癌的初期检测。Yu et al.，J.Urology157：913-918(1997)。

一般来说，如果观察到患者体内的血清PSA浓度升高，就进行前列腺活组织检查以证实癌的存在并表征癌的病理学特征。一旦证实是前列腺癌，大约三分之二的患者会通过前列腺根治术(RP，通过外科手术完全切除前列腺)或通过各种方法的放疗、激素治疗或化疗来进行治疗。但是，这些接受治疗的患者中多达40％可能会发生病情复发。参见Moul，J.Urology 163：1632-1642(2000)。前列腺癌的复发与存活率的预后不良有关。但是，如果在早期阶段检测到复发，预后就能够得到改善，从而可以开始进行包括抢救性治疗(salvage therapy)的合适的处理方法。遗憾的是，用于评价复发可能性的现有方法不足以进行早期检测。在RP之前或在RP时进行的临床病理观察，如癌症分期、Gleason评分、诊断时的年龄、手术切缘瘤累(margin involvement)(在手术切缘上存在癌)、癌对局部组织的浸润、癌对前列腺包膜的浸润、癌对精囊的浸润、癌对膀胱颈的浸润、癌对淋巴结的浸润、以及肿瘤总体积在估计疾病复发的可能性上能够提供一些的信息，但并不一定具有预测性，而且也不能被用于确定复发的确切时间。活组织检查或各种类型的成像方法能够用于证实疾病复发，但是这些方法的缺点是灵敏性差。一般来说，到了活组织检查或成像研究检测到新肿瘤时，复发已经处于预后极度不良的后期。因此，这些方法不足以用于早期检测和基于这些方法进行有力治疗。

为了解决基于临床病理学发现和活组织检查或成像研究不足以确定疾病复发的问题，现在判断疾病复发主要是基于治疗后患者体内的血清PSA浓度升高这一发现。例如，在无残留的前列腺根治术之后，仍残留有分泌PSA的前列腺组织并且生理学上清除手术前PSA水平的充足时间已经过去了，PSA的血清浓度跌至最低。如果血清PSA浓度在最低点之后开始升高，则可表示疾病复发。这种类型的复发被称为“生化复发”(BCR)，因为该复发只反映了PSA循环水平的升高，而不是新发现局部或远处肿瘤。PSA的生化复发已成为在如RP的治疗之后的前列腺癌的医学处置的现行检测标准。

已公布了各种阈值从而确立认为发生了生化复发的点。Cookson MS，et al.J Urology 177：540-545(2007)。通常，在PSA最低点之后的200pg/mL(0.2ng/ml)的值被用于确定生化复发点。同样，常规的PSA检测具有功能灵敏度可能更高的范围为100pg/ml的检测限。使用检测限为100pg/mL的常规PSA检测对生化复发的平均检测时间为超过38.4个月。Vassilikos et al.，ClinicalBiochemistry 33(2)：115-123(2000)。

发明内容