[发明专利]有机铜络合物及其作为抗癌剂和用于保护正常组织免受电离辐射的用途

说明书

本发明涉及有机铜络合物以及包含该有机铜络合物的药用组合物。它们尤其可用于治疗由过度增生细胞引起的疾病，且可保护正常组织免受电离辐射。它们是通过使丙烯酸铜(copper(II)acylate)与有机化合物在氯仿/甲醇混合物中在酸性至中性pH条件下反应制得的，该有机化合物选自4-[双(2-氯乙)胺]-D，L-苯丙氨酸(溶肉瘤素)、其氢氯化物、N-(2-furanidil)-5-氟尿嘧啶(tegafur，替加氟)、以及氨基碳酰氮丙啶(leacadin)。

过度增生细胞是引起各种疾病的原因，特别是由术语“癌”概述的临床型疾病，这些疾病通常具有致命结果。过度增生在组织结构中造成组织新生与细胞可控死亡之间的不平衡。天然的体内平衡发生紊乱。在组织形成与退化之间的微妙平衡是由细胞凋亡过程调节的。细胞凋亡是指可由任何细胞进行的程序性细胞死亡。细胞受到特定信号的反应刺激后，激活细胞内进程，该进程在未引起炎性过程的情况下造成细胞的自衰变。这样，可避免细胞和组织的过度增生。

对于治疗由过度增生细胞引起的疾病，除了外科切除可定域的肿瘤之外，在临床实践中还正尝试通过诸如化学疗法、放射疗法和高热疗法的细胞毒素方法摧毁肿瘤细胞和重建平衡。然而，已发现有部分恶性肿瘤在相当早的阶段逐渐具有辐射或化学抗性，甚至起初难以医治。肿瘤的发生和转移在其对特殊治疗的响应性能方面有时相当不同。由于这样的抗性，很多癌的治疗效果始终不能令人满意。对于治疗儿童期急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblasticleukemia，ALL)的复发尤其如此。尽管使用具有攻击性的细胞毒素疗法，仍有约60％身患ALL复发的孩子死亡。其他难以医治的肿瘤疾病例如还有乳腺肿瘤、支气管肿瘤、甲状腺肿瘤、前列腺肿瘤、以及黑素瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、星细胞瘤和成胶质细胞瘤。同样地，使用细胞生长抑制药物可治疗由过度增生细胞引起的良性状况，但仍需显著提高这些细胞生长抑制药物的疗效。

在WO 03/004014A1中已描述美法仑(Melphalan，苯丙氨酸氮芥)、替加氟和leacadin的单晶二酮铜络合物，这些络合物可用作抗癌剂。此外，美法仑(Melphalan，苯丙氨酸氮芥)、替加氟和leacadin本身就是细胞生长抑制剂。

然而，人们对开发出其他能够有助于提高治疗成功率和提高生存可能性的活性物质具有浓厚兴趣和强烈需求。因此，本发明旨在发现某些化合物，这些化合物对于过度增生的耐药细胞具有高度选择性，且适用于治疗肿瘤疾病和白血病，而不会对正常细胞造成过度伤害。本发明的另一目的是提供一些在对人体进行电离辐射的治疗期间可保护正常组织的化合物，以治疗疾病或延缓病情发展。

可通过新的有机铜络合物实现本发明的目的，该新有机铜络合物可通过由丙烯酸铜与有机化合物在氯仿/甲醇混合物中在酸性至中性的pH条件下反应获得。根据本发明，所述有机化合物选自4-[双(2-氯乙)胺]-D，L-苯丙氨酸(D，L-苯丙氨酸氮芥，溶肉瘤素)及其氢氯化物、N-(2-furanidil)-5-氟尿嘧啶(替加氟)、以及氨基碳酰氮丙啶(2-氨基甲酰氮丙啶，leacadin)。在一优选方式中，丙烯酸铜优选采用醋酸铜(II)或丙酸铜(II)。

人们发现，本发明所述的有机铜络合物对于过度增生的耐药细胞具有高度选择性，适用于治疗肿瘤疾病和白血病。令人惊奇的是，它们也能够例如在肿瘤切除后的放射治疗期间或在肿瘤照射治疗中保护正常组织免受辐射损害，因此可用于放射疗法。此外，人们发现，当本发明所述的有机铜络合物与已知的细胞生长抑制剂结合时，还能在癌的治疗中显示出协同效应。此外，本发明所述的有机铜络合物显示出显著的抗氧化活性，因此也可在例如与肿瘤疾病有关的炎性疾病的治疗中用作抗氧化剂。

本发明所述的铜络合物优选通过混合和加热起始物料的溶液的方式制得。络合物在冷却时沉淀析出，可使用由氯仿/甲醇混合物作为溶剂的洗液反复对其清洗净化，并随后使之干燥。为使反应顺利进行，必须保持从酸性至中性环境的pH值范围。这些络合物是微晶结构的化合物，其中铜处于四面体中，且有机化合物通过氧和/或氮原子与铜键合。

本发明所述的方法具有以下优选特点，即将丙烯酸铜和有机化合物均溶于氯仿/甲醇混合物中，且该有机化合物选自4-[双(2-氯乙)胺]-D，L-苯丙氨酸(溶肉瘤素)、其氢氯化物、N-(2-furanidil)-5-氟尿嘧啶(替加氟)、以及氨基碳酰氮丙啶(leacadin)。在反应结合后，必要时使溶液酸化，且优选加热至50℃，可选加热至沸腾。必要时清洗在冷却之后生成的沉淀物，且优选在空气中使之干燥。氯仿/甲醇混合物的比例优选为1∶1至3∶1。