[发明专利]制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法

权利要求书

1.一种用于制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮晶体形化合物的方法，包括3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮与富马酸在一种或多种溶剂中反应的步骤，其中至少一种溶剂是具有碳原子数为3至6的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在4至25范围内的介电常数ε。

2.根据权利要求1所述的方法，其中3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮与富马酸以约2∶1的摩尔比反应。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种溶剂选自由二乙醚、叔丁基-甲基-醚(MTBE)、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、二异丙基醚、4-甲基-2-戊酮、2-甲氧基乙醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丙醇、2-丁酮、1-丙醇、1-丁醇、丙酮组成的组。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述至少一种反应溶剂选自由叔丁基-甲基-醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、1-丁醇、丙酮组成的组。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述晶体形化合物的收率在70％至99％范围内。

6.根据权利要求4所述的方法，其中BTG 1640和富马酸的所述反应以在2至13范围内并且优先地在2.8至12.2范围内的溶剂体积/富马酸毫摩尔比进行。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述富马酸在溶剂回流条件下被加入，直到获得澄清的溶液。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中含有富马酸和BTG1640的溶液在从室温至-25℃范围内的温度下冷却，持续3至24个小时范围内的一段时间。

9.根据权利要求4所述的方法，其中当所述至少一种反应溶剂是甲基-叔丁基-醚(MTBE)或1-丁醇时，即使在室温下所述收率高于70％。

10.一种共晶体，包含富马酸和3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮。

11.根据权利要求10所述的共晶体，其中所述共晶体显示出具有以5.79、9.89、10.93、17.27、19.50和22.23±0.2°2θ的衍射度(±0.2°2θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。

12.根据权利要求10所述的共晶体，其中所述共晶体显示出具有下述以衍射度(±0.2°2θ)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图：

13.根据权利要求10所述的共晶体，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

14.根据权利要求10所述的共晶体，具有单斜空间群P21/c，单晶胞尺寸α＝90°、β＝93.8430(10)°、γ＝90°，和3237.6(3)A³的体积。

15.根据权利要求14所述的共晶体，具有如图2所示从单晶X射线衍射图计算而来的实验衍射图。

16.一种药物组合物，包含根据权利要求10至15任一项所述的共晶体和药学上可接受的载体。

17.用作药剂的包含富马酸和3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的共晶体。

18.用于治疗心境障碍、焦虑症、抑郁症、痉挛状态、提高学习能力、逆转遗忘症、解决来自药剂和药物的戒断综合征的包含富马酸和3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的共晶体。