[发明专利]制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法

说明书

描述

发明领域

本发明涉及制备下式所有立体构型的3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法：

通过该方法获得的包含3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸的共晶体，以及其在治疗心境障碍、焦虑症、抑郁症、痉挛状态、提高学习能力、逆转遗忘症、解决来自药剂和药物的戒断综合征中的应用。

现有技术

化合物rel-(3R，3aS，7aS)-3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮，也被称为BTG1640，在国际专利申请WO93/17004中做了描述，并属于一类新的精神药物。

根据该文件，BTG1640化合物被制备为黄色的油，然后使其成盐为盐酸盐。

该制备包括使用油性游离碱形成盐酸盐，为了获得药物级盐，需要复杂的结晶和纯化步骤。

因此，仍然需要易于制备的晶体形的BTG1640化合物，即，不需要艰难而漫长的结晶并因而可以很容易地扩大规模到工业水平。

因此，本发明的目的是提供晶体形的BTG1640化合物，以满足对工业可扩大规模的方法的需求。

概述

由于BTG1640的盐酸盐不仅存在制备问题，而且其还在30℃以上不稳定，本发明的发明人将其注意力转移到对替代BTG1640盐酸盐的化合物制备。

因此，上述目的是通过富马酸的选择和反应溶剂的选择实现的。

因此，本发明涉及制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法，包括3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸在一种或多种溶剂中反应的步骤。其中至少一种溶剂是碳原子数为3至6的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在4至25范围内的介电常数ε。

在优选的方面，本发明涉及制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法，包括3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸以2∶1的摩尔比例在一种或多种溶剂中反应的步骤，其中至少一种溶剂是碳原子数为3至6的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在4至25范围内的介电常数ε。

本发明的发明人意外地发现通过本发明的方法获得的BTG1640的晶体形化合物是共晶体。

因此，本发明的另一方面，涉及包含3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸的共晶体。

在本发明的另一方面，将包含3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸的共晶体用作药剂。

在本发明的另一方面，包含3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸的共晶体用于生产治疗心境障碍、焦虑症、抑郁症、痉挛状态、提高学习能力、逆转遗忘症、解决来自药剂和药物的戒断综合征的药剂。

附图说明

本发明的特征和优势将在后面的详细描述和附图中证明，其中：

-图1显示本发明的3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸的共晶体的观察到的实验X射线粉末衍射图；

-图2显示从本发明的3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸的共晶体的单晶X射线衍射图获得的信息计算得到的实验衍射图；以及

-图3显示包含图2中所示计算实验衍射图特征峰的列表的表格。

发明详述

因此，本发明涉及制备3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮的晶体形化合物的方法，包括3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸在一种或多种溶剂中反应的步骤，其中至少一种溶剂是碳原子数为3至6的溶剂，该溶剂是非卤化的并具有在4至25范围内的介电常数ε。

3-苄基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢苯并[d]异噁唑-4-酮和富马酸之间的反应在一种或多种溶剂存在下发生。在这方面，本发明的发明人已表明，通过适合于工业扩大规模的方法，根据特定物理和结构特征对至少一种反应溶剂进行选择，他们已获得晶体形的化合物。