[发明专利]用于治疗细菌性肠疾病的5-羟基甲基-*唑烷-2-酮衍生物有效
申请号: | 200980114351.2 | 申请日: | 2009-05-08 |
公开(公告)号: | CN102014903A | 公开(公告)日: | 2011-04-13 |
发明(设计)人: | 克里斯蒂安·修布史沃兰;汉斯·洛克 | 申请(专利权)人: | 埃科特莱茵药品有限公司 |
主分类号: | A61K31/4375 | 分类号: | A61K31/4375;A61K31/4709;A61P31/00 |
代理公司: | 中国商标专利事务所有限公司 11234 | 代理人: | 万学堂;曾海艳 |
地址: | 瑞士阿*** | 国省代码: | 瑞士;CH |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 治疗 细菌性 疾病 羟基 甲基 唑烷 衍生物 | ||
本发明是关于某些5-羟基甲基-唑烷-2-酮衍生物用来预防或治疗藉由难辨梭菌、产气荚膜梭菌或金黄色葡萄球菌引起的肠疾病。
难辨梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的某些菌株产生引起腹泻的毒素。这些产生毒素的菌株的出现通常与使用抗生素有关。
在这些菌株中,难辨梭菌是一种厌氧性可形成芽孢的革兰氏阳性菌,其产生两种肠毒素(A及B)且不仅可引起腹泻,而且会引起更严重肠病症,例如威胁生命的假膜性结肠炎(pseudomembranous colitis)。目前,在工业发达国家,其是医院及长期保健机构中最常见的感染性腹泻源。近年来,其发病率逐渐增加且现在在北美及欧洲是重要的临床问题。风险因素包含预先采用抗生素治疗、年龄及由(例如)细胞毒性化学疗法或器官移植导致的受损免疫系统。
当前用于治疗与难辨梭菌有关的腹泻(CDAD)的药物是万古霉素或甲硝唑(metronidazole)。然而,在两种情况下皆观察到高复发率且无法阻止毒素及芽孢的产生。此外,采用万古霉素或甲硝唑治疗是促进肠内出现耐万古霉素的肠球菌属(Enterococcus spp.)(粪肠球菌(E.fa e calis)及屎肠球菌(E.faecium))及金黄色葡萄球菌菌株(分别是VRE及VRSA)的另一因素(参见W.N.Al-Nassir等人,Antimicrob.AgentsChemother.,印刷前公开,2008年4月28日)。肠球菌是栖居在胃肠道内的正常的革兰氏阳性球菌。然而,其亦可成为重要的病原体,导致心内膜炎及泌尿道、血流、及伤口感染。一旦获得后,VRE可在肠道内寄居长达数年,成为被寄居患者受到潜在感染及将VRE传播至其它患者的源泉。感染难辨梭菌的患者可同时感染VRE,或VRE更常见地在某些高风险患者中引发感染,例如在血液病及肿瘤患者、重症监护患者、长期护理机构中的老年患者及接受实体器官移植的患者中引发感染。
因此,对于CDAD及相关感染的情况,业内需求更好的治疗方法,具体而言藉由确定具有较强的抗难辨梭菌活性的化合物,该化合物可明显降低毒素负荷,减少芽孢的产生并克服VRE,同时对共生肠菌群具有较小影响。
WO 03/032962、W O 2004/096221及WO 2005/058888揭示含有唑烷部分及1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-甲酸或1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-甲酸的抗细菌化合物。
此外,如下文所定义的式I化合物及其抗细菌活性先前已阐述于PCT申请案第PCT/IB2007/054557号中。
下文给出本发明各个实施方式:
i)根据其第一主要实施方式,本发明是关于式I化合物
其中
A是N或CH;且
n是0或1;
或其医药上可接受的盐,其是用来预防或治疗由选自难辨梭菌、产气荚膜梭菌或金黄色葡萄球菌的细菌引起的肠疾病。
以下段落提供本文中所用各个术语的定义,且除非另有明确阐述的定义提供更广或更窄的定义,否则,意欲在整个说明书及权利要求中统一使用。
当使用词语“预防(preventing、prevent或prevention)”提及疾病时意指患者或动物不会发生该疾病,或者尽管此动物或患者受该疾病影响,但该疾病的部分或全部症状减轻或不存在。
当使用用词语“治疗(treating、treat或treatment)”提及疾病时意指治愈患者或动物的该疾病,或者尽管此动物或患者仍受该疾病影响,但该疾病的部分或全部症状减轻或消除。
术语“医药上可接受的盐”是指无毒、无机酸或有机酸及/或碱加成盐。可参照“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217制备。
术语“卤素”是指氟、氯、溴及碘,且较佳是指氟或氯。
除非涉及温度,否则放在数值“X”前的词语“约”在本申请案中是指自X减去X的10%延伸至X加上X的10%的间隔,且较佳是指自X减去X的5%延伸至X加上X的5%的间隔。在特定温度情况下,放在温度“Y”前的词语“约”在本申请案中是指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的间隔,且较佳地是指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的间隔;此外,在本专利申请案中室温意指25℃。
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