[发明专利]含有具有硫酯键的聚合物的颗粒

说明书

本发明涉及一种含有具有硫酯键的聚合物的颗粒，用于制备这种颗粒的方法以及这种颗粒在医药领域的用途。

含有硫酯键的聚合物是本领域已知的，例如公开在US2002/071822中。US2002/071822描述了一种聚硫酯聚合物，其通过缩聚反应合成，并且包含含有例如硫酯链接键的主链、生物活性化合物和烃链接基团。生物活性化合物是该聚合物主链的一部分，在聚合物水解时释放出来。该聚合物以及由其衍生得到的器械的性质与药物直接相关，因为药物是聚合物主链的一部分。聚合物的性质变化在一定程度上受药物性质限制。该申请还描述了一种基于聚合物和药物之间的共价键的合成方案。这引起了多个限制，诸如聚合物必须进行水解以释放纯药物。因此，存在部分聚合物药物片段释放或者变得生物可利用的风险。必须了解所得药物片段的半衰期和生物分配的期限。为了修饰药物释放而进行的药物改良包括合成步骤，这与配制方案不同，在配制方案中，可以通过与所用的常见赋形剂一起配制来设计释放性能。

被进一步公开的是可由聚硫酯制造颗粒。然而，缺点在于：活性剂存在于颗粒由其制造的聚硫酯主链中。结果，活性剂在聚合物水解时释放出来，这不仅导致活性剂释放，同时还导致聚合物降解。由此不能将药物释放和降解分开，因此也不能制造药物释放完全基于扩散不需降解的颗粒。此外，不是每种药物都允许共价结合到聚合物主链上。另一个缺点是，不能将药物加装和微粒制造分开。在一些情况下，希望能够提供可以在聚合后加装活性剂的颗粒，因为这样允许颗粒的制造工艺大规模化，从而提供大批对具体目的而言可行数量的如果需要不同部分可加装不同活性剂的颗粒。在其他案例中，期望提供可以在聚合后加装的颗粒，因为要从颗粒中释放出来的活性剂在颗粒的制备期间可能被不利地影响，例如降解、变性或以其他方式失活。还要进一步的缺点是，在聚合物的降解期间，含有活性成分以及烃链接剂的片段可能变得可用，这种组合可能不利的影响药物的治疗性质和/或迁移性。

因此，本发明的目的在于克服上述缺点，并提供适于运送活性剂并且至少可以用作已知颗粒的替代品的颗粒。

本发明的目的是提供含有硫酯聚合物和活性剂的颗粒，其中，聚合物的降解、药物加装和药物释放可以容易地调节，因为药物或活性剂并未共价结合到聚合物主链上。

本发明进一步的目的是提供一种含有硫酯聚合物的颗粒，该颗粒可以在微粒形成期间和/或在微粒制备之后充分加装活性剂。

本发明的还要进一步的目的是提供一种可高效加装活性剂的微粒。

本发明的还要进一步的目的是提供一种聚硫酯颗粒，其中在基本上未改变组成的情况下通过改变聚合物的分子量实现变化的降解时间，尽管这总是作为替代选项。这点是显著的益处，因为改变聚合物的组成实际上包括改变极性，从而会影响聚合物药物的相容性。

本发明的目的通过提供适于运送活性剂的颗粒得以实现，所述颗粒包含含有硫酯键的聚合物，该聚合物通过硫代酸官能团和不饱和基团的反应得到。

业已发现，由这些聚硫酯制成的颗粒提供了若干相对于上述颗粒的优点，诸如更好的控制降解、提供将聚合物降解和药物释放分开的选项、提供加装不能共价结合到聚合物上的药物的选项。本发明的颗粒在微粒形成期间和/或在微粒制备之后可高效加装活性剂。

此外，业已发现，根据本发明的颗粒似乎对剧烈加工条件具有高耐受性。“剧烈的加工条件”被理解为，引起要被处理的颗粒受到物理冲击(physical shock)的条件，诸如温度(快速)变化，例如在冻干工艺中发生的每秒至少1℃的变化；或者压力的突然变化，例如(反复的)加压和/或泄压。例如，在制丸机中，使用0.5T每cm²每秒的压力。

本发明中使用的聚硫酯公开在WO-A-2007028612中。但是并未公开由这种聚硫酯制成的颗粒，也未公开本发明微粒的优点。

本文中使用的聚硫酯通过硫代酸官能团和不饱和基团的加成聚合反应得到。加成聚合允许无需催化剂或引发剂来制备聚硫酯。这在用于医药应用和食品应用的可生物降解聚合物中非常有益，因为引发剂片段通常是在体内无法自然代谢或存在的材料。使用这些聚硫酯避免了任何额外的测定引发剂分子的生物/代谢速率的测试。

在优选的实施方式中，颗粒包含含有硫酯键的聚合物，该聚合物通过含有至少一个烯属不饱和基团的组分X与含有至少两个硫代酸的组分Y的反应获得，其中X和/或Y是低分子片段、低聚物或聚合物；并且X或Y中的至少一个是允许该组分形成具有至少两个硫酯键的聚合物的低聚物或聚合物。

组分X由结构式1表示：