[发明专利]稳定化β阻断剂的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂

说明书

相关申请的参考

本申请要求2008年3月25日提出的日本专利申请2008-077903号的优先权，将其全部内容引入本文作参考。

技术领域

本发明涉及稳定化β阻断剂的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂。

背景技术

β阻断剂是与心脏兴奋、血管收缩有关的交感神经β受体的阻断药物，主要用于治疗或预防原发性高血压、心绞痛、心律失常等疾病。作为含有β阻断剂的药物制剂，主要为市售的片剂，例如可举出Maintate^(商标)(田边三菱制药株式会社，含有富马酸比索洛尔)、Kerlong^(商标)(田边三菱制药株式会社，含有盐酸倍他洛尔)。

在原发性高血压、心绞痛、心律失常等疾病的治疗和预防中，长期稳定地维持β阻断剂的血药浓度、控制血压和心率尤为重要。因此，为了将β阻断剂长期稳定地给予生物体，并且控制β阻断剂的血药浓度，近年来β阻断剂的透皮吸收制剂的开发备受瞩目。但遗憾的是，β阻断剂一般易于分解，包括在保存期内，β阻断剂往往难以长期稳定地维持在透皮吸收制剂中。例如，据日本特开2002-308762报道，作为β阻断剂的比索洛尔在制剂中易于水解。

另外，在WO2005/072716中，记载了在包装袋中封入干燥剂以控制相对湿度，改善包含比索洛尔的透皮吸收制剂的保存稳定性。但是，没有记载不使用干燥剂以改善包含β阻断剂的透皮吸收制剂的保存稳定性的方法。

另外，在W02007/029781中，报道了包含含有比索洛尔和聚异丁烯的粘合剂层的透皮吸收制剂。在这种透皮吸收制剂中，通过将聚异丁烯加入到粘合剂层中来改善比索洛尔的保存稳定性。但是，比索洛尔等β阻断剂比聚异丁烯的溶解度低，因此难以含有必须长期给予的高浓度的药物。例如，在经过3天或1周等长时间的透皮给药后，存在于透皮吸收制剂中的药物可能就会被耗尽。

因此，可以说仍然需要寻求那些含有适于长期给药的高剂量的β阻断剂、并且能够维持长期稳定性的可用于透皮吸收制剂的组合物。

发明内容

本发明人发现：含有特定成分的组合物通过采用透皮吸收制剂的形式可以含有适于长期给药的高剂量的β阻断剂，并且可以使这种β阻断剂维持长期的稳定性。本发明正是基于这一发现完成的。

因此，本发明的目的在于，提供一种含有适于长期透皮给药的高剂量的β阻断剂、并且能够使该β阻断剂维持长期稳定的组合物以及含有该组合物的透皮吸收制剂。

因此，本发明的透皮吸收用的β阻断剂的稳定化组合物包含β阻断剂、含氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸类高分子化合物。

另外，本发明的透皮吸收制剂至少含有上述组合物。

本发明的稳定化组合物即使对于极易分解的β阻断剂也具有稳定化作用，例如，即使是一个月左右长的时间，也能够显著地抑制组合物中β阻断剂的分解，有利于透皮吸收制剂的保存。

而且，通过本发明的稳定化组合物，能够维持适于长期给药的高剂量的β阻断剂。因此，通过具有包含所述稳定化组合物的含药层的透皮吸收制剂，可以抑制β阻断剂分解，同时能够使β阻断剂长期稳定地给予生物体，有利于使β阻断剂的血药浓度长期控制在一定范围内。

附图说明

图1是显示本发明的透皮吸收制剂的一例实施方式的剖面图。

图2是显示使用本发明的透皮吸收制剂进行体外人体透皮实验结果的图。

具体实施方式

定义

本说明书中，术语“烷基”是指直链、支链或环状的烷基。

另外，本说明书中，术语“醇”是指直链、支链或环状的饱和或不饱和的醇。

另外，本说明书中，术语“多元醇”是指碳数6以上的醇。

另外，本说明书中，术语“多元羧酸”是指碳数6～10的2～3元羧酸。

本发明的β阻断剂的组合物，如上所述，在透皮吸收制剂中能够用于使β阻断剂维持稳定，其特征之一是，该组合物包含β阻断剂、含氨基的高分子化合物、多元羧酸酯、脂肪酸酯和丙烯酸类高分子化合物。令人意想不到的是，含有这些成分的上述组合物可以含有高剂量的β阻断剂，并且即使是对于极易分解的β阻断剂也可以起到显著的稳定化作用。

本发明中，作为β阻断剂可优选举出下述式(1)表示的化合物或其盐。

[化1]

[式中，R₁为氢或C1～4烷基羧基，