[发明专利]99mTc标记的含19个氨基酸的多肽作为磷脂酰乙醇胺结合分子探针和放射性药物的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年3月10日提交的美国专利临时申请第61/068,764号的优先权。

关于政府关注的声明

无。

发明背景

对包括凋亡和坏死的急性细胞死亡的非侵入性成像术在评估退变性疾病和监测肿瘤治疗中具有重要意义。要获得更好更早的图像，必须不断努力去发现和开发能提供改进结合、药代动力学和生物分布性质的摄取机制和分子探针。

锝(technetium)-99m(^99mTc)是一种用于放射性同位素医学检测的发射γ射线的同位素，例如，作为医疗设备可在体内检测到的放射性示踪物。^99mTc非常适合该作用，因为其易发射可检测的140keVγ射线。^99mTc发射的γ射线半衰期为6.1小时，表示其中约15/16(93.7％)在24小时内衰减为⁹⁹Tc。该同位素的短半衰期允许进行迅速收集数据的扫描方法，而患者暴露于辐射可保持在低水平。

^99mTc通过核内的核子重排衰减为锝-99(Tc-99，同一同位素的较低激发态)。锝-99发射柔和的β射线，但不发射γ射线。

由于^99mTc半衰期短，对于核医学目的而言，通常从含Mo-99的锝-99m发生器中提取^99mTc，Mo-99是该同位素通常的母核素。为Tc-99m医学应用生产的大多数Mo-99来自HEU裂变，全世界仅有四个反应堆：加拿大的NRU、比利时的BR2、南非的SAFARI-1和荷兰的HFR。由LEU生产是可能的，并提议在澳大利亚的新OPAL反应堆以及其它地点生产。激发Mo-98是现今规模较小的另一种生产途径(CRP从LEU或IAEA中子激发产生Mo-99)

每年有两千万个核医学诊断方法采用^99mTc。核医学中约85％的成像诊断方法采用该同位素。根据核医学方法的类型，用Tc-99m标记(或与之结合)的药物可将Tc-99m运输到所需部位。例如，Tc-99m与依沙美肟化学结合时，该药物能透过血脑屏障流入脑血管，可观察脑血流(也用于标记白细胞观察感染部位)。Tc-99m甲氧基异丁基异腈用于心肌灌注成像，可显示血流流过心脏的良好程度。进行肾功能测定和成像时采用用Tc-99m标记的巯基乙酰基三甘氨酸，称为MAG3扫描。

^99mTc由合成物质核裂变的副产物钼-99制得。因为其母核素是钼-99，^99mTc适合于现代医学。钼-99的半衰期为约66小时，衰减为^99mTc、负β粒子和反中微子：

99Mo(负β衰减)→99mTc+β-+v

其中β-＝负β粒子(电子)，v＝反中微子；

⁹⁹Mo(负β衰减)→99mTc+β-+v

其中β-＝负β粒子(电子)，v＝反中微子，然后经历同质异能跃迁产生⁹⁹Tc和单能γ射线：

99mTc→99Tc+γ。

称为SPECT的单光子发射计算机断层摄影术是一种采用γ射线的核医学成像技术。在锝-99的使用中，将该放射性同位素给予患者，逃逸的γ射线入射在计算图像的γ相机上。为了获得SPECT图像，γ相机围绕患者转动。转动期间通常每3-6度，获得确定点的投影。在大多数情况下，采用全360度转动可获得最佳重建。获得每个投影的耗时也可不同，但通常为15-20秒。这使得总扫描时间需要15-20分钟。锝-99放射性同位素主要用于扫描骨和脑，以检查任何异常。虽然Tc-99可用于核医学成像诊断方法，但不用于任何治疗方法。

发明内容

本发明的一个方面是一种放射性药物化合物或其盐、溶剂化物或水合物，通过包括以下步骤或行动的方法制成：提供SEQ.ID.No.1所示的多肽序列或与SEQ.ID.No.1序列具有至少70％序列相似性的序列，其中所述多肽在第1-18、4-14和5-11位氨基酸之间包含硫醚键，所述多肽在第6-19位氨基酸之间包含酰胺键，其中一个或多个如以下结构所示的远端部分