[发明专利]二取代的酞嗪Hedgehog通路拮抗剂

说明书

本发明涉及Hedgehog通路拮抗剂，更具体地讲，涉及新的二取代的酞嗪及其治疗用途。Hedgehog(Hh)信号通路通过指示细胞分化和增殖在胚胎图案形成和成人组织维持中起着重要作用。Hedgehog(Hh)蛋白家族包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)，它们是分泌的糖蛋白，经翻译后的修饰(包括自催化切割和胆固醇与氨基末端肽的偶联)形成具有信号传导活性的片段。Hh结合到12次跨膜蛋白Ptch(Ptch1和Ptch2)上，由此减弱Ptch-介导的Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化引起一系列细胞内的事件，事件的终点是Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)的稳定和Gli-依赖性基因的表达，它们负责细胞增殖、细胞存活、血管形成和侵入。

已发现Shh信号传导的异常活化导致各种肿瘤例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、小细胞肺癌和前列腺癌的形成，在此基础上，Hh信号传导最近引起了相当大的兴趣。在现有技术中已报道了数种Hh拮抗剂，例如甾族生物碱化合物IP-609；氨基脯氨酸化合物CUR61414；和2，4-二取代的噻唑化合物JK18。WO2005033288公开了某些宣称是Hedgehog拮抗剂的1，4-二取代的酞嗪化合物。

仍然需要有效的Hedgehog通路抑制剂、特别是那些具有所需的药效学、药动学和毒理学特性的抑制剂。本发明提供了新的1，4-二取代的酞嗪类化合物，该化合物是该通路的有效的拮抗剂。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐：

式I

其中：

R¹是氢、氟、氰基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；

R²是氢或甲基；并且

R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地是氢、氯、氟、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基，条件是R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的至少两个是氢。

本领域技术人员将会理解的是，本发明化合物包括叔胺部分，能够与许多无机和有机酸反应形成可药用酸加成盐。所述的可药用酸加成盐及其制备的常用方法是本领域已知的。参见例如P.Stahl等人，HANDBOOKOF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION ANDUSE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。

本发明的具体实施方案包括式I化合物或其可药用盐，其中：

(a)R¹是氢；

(b)R¹是氟；

(c)R²是氢；

(d)R²是甲基；

(e)R³是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；

(f)R⁵是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；

(g)R¹是氢且R²是氢；

(h)R¹是氟且R²是氢；

(i)R¹是氢且R²是甲基；

(j)R¹是氟且R²是甲基；

(k)R¹是氢且R³是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；

(l)R¹是氟且R³是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；

(m)R²是氢且R³是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；

(n)R²是甲基且R³是氯、氟、三氟甲基或三氟甲氧基；

(o)R¹是氢且R⁵是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；

(p)R¹是氟且R⁵是氟、三氟甲氧基或三氟甲基；