[发明专利]制造6-二甲基氨基甲基-苯基-环己烷-1，3-二醇的方法

说明书

本发明涉及借助在多相或均相催化剂存在下的催化氢化或借助金属氢化物由6-二甲基氨基甲基-1-羟基-1-(3-羟基-或3-C₁-C₄烷氧基苯基)-环己烷-3-酮制造6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基-或3-C₁-C₄烷氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的方法。

EP-A1-0 753 506公开了6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基-或3-C₁-C₄烷氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇，其作为有效止痛药，特别适用于治疗剧痛。这些化合物具有3个不对称碳原子。通过用金属氢化物，如硼氢化钠(实施例18)或二异丁基氢化铝(实施例20)氢化相应的外消旋3-环己酮来获得6-二甲基氨基甲基-1-(3-羟基-或3-C₁-C₄烷氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇，借助在手性柱上的HPLC分离由此形成的外消旋物随之产生1R，3R，6R和1S，3S，6S立体异构体。对映体纯的化合物的这种制造方法不特别有利于工业用途。同样已知的是，上述环己烷-1，3-二醇和原材料(3-环己酮)都轻微分解，或相当容易发生消除反应以形成不饱和化合物。由于该化合物的这种敏感性，氢化过程中不合意副产物的形成可能如此高或甚至占主导(如用二异丁基氢化铝还原时)以致这些反应不特别经济并因此较不适用于药物活性成分的工业生产。

已经发现，一些立体异构体以特别好的效力为特征。这些立体异构体是式III和IV的1R，3R，6R和1S，3S，6S立体异构体或其混合物

相反，式V和VI的1R，3S，6R和1S，3R，6S立体异构体

较不合意，因此应该在生产过程中尽可能避免它们的形成。

本发明的目的因此是提供式III和IV的立体异构体或其混合物的定向制造法，其中尽可能避免形成不合意的副产物或分解产物。

令人惊讶地，已经发现，式III和IV的立体异构体或其混合物的定向制造是可能的，并且如果1R，6R-或1S，6S-6-二甲基氨基甲基-1-羟基-1-(3-羟基-或3-C₁-C₄烷氧基苯基)-环己烷-3-酮或其混合物的酮基在所选多相或均相催化剂存在下用氢氢化，或用碱金属三烷基硼氢化物或碱金属三烷基氢化铝氢化，可以在良好至高的转化率和收率下获得杰出的选择性和纯度。可以令人惊讶地将副产物的形成显著降至例如在反应产物中少于10重量％和甚至降至少于5重量％。如果使用新制成的原料产品，通常可以将副产物的量降至3重量％或更低。

本发明因此涉及通过氢化式I或II的对映体纯的化合物或其混合物的酮基来制造式III或IV的化合物或其混合物的方法

其中R代表氢或C₁-C₄烷基

其特征在于

a)在多相中在二氧化铂或阮内镍存在下用氢进行氢化；

b)在均相中在含手性二膦配体的铑、铱或钌络合物存在下用氢进行氢化；或

c)用碱金属三烷基硼氢化物或碱金属三烷基氢化铝进行氢化。

当R是烷基时，其可以是例如甲基、乙基、正丙基和异丙基、或正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在一个优选实施方案中，R代表氢，或特别地，甲基。在更优选的实施方案中，R是甲基。

根据本发明的方法，式III和IV的非对映体以主要非对映体纯的形式获得，即式III和IV的非对映体与式V和VI的非对映体的比率(下文也称作选择性)例如为至少75∶25，优选至少80∶20，更优选至少85∶15，特别优选至少90∶10。根据催化剂和反应条件的选择，可以用多相和均相催化剂获得至少95∶5和更高的比率。与碱金属三烷基硼氢化物或碱金属三烷基氢化铝的反应甚至实现至少99∶1的比率。