[发明专利]诱导癌细胞凋亡的方法和应用

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2008年4月11日提交的美国临时申请61/044,085的权利和优先权，该临时申请的全部公开内容通过参考并入本文。

背景技术

程序性细胞死亡(凋亡)对于生命的维持是不可或缺的，因为恒定的组织更新为再生代谢提供生理支持。凋亡促进细胞更新的稳态平衡，允许总体组织健康，从而维持组织代谢的增生、免疫调节和血管发生成分的完整性。上述过程中的任一个或其组合的调节障碍可导致凋亡控制的缺乏。这种凋亡控制的缺乏，任选地与基因突变相结合，可能导致促进性的致癌环境。

在健康条件下，基因组的“守卫”p53识别何时细胞的完整性受到损害，以及通过在线粒体中利用Bcl-2蛋白质家族使之经历凋亡，导致核破碎。参见，例如，Selivanova等人，“Reactivation of mutant p53：molecular mechanisms and therapeutic potential，”Oncogene(2007)26，2243-2254。

而且，Bcl-2蛋白质家族的“促”凋亡和“抗”凋亡成员之间的平衡可以决定细胞的总体凋亡潜力。在所有癌症的超过60％中，p53被突变或灭活，而Bcl-2蛋白过量表达，导致对细胞死亡和化疗方法的抗性。

已经证明，癌症患者的血清CoQ10水平总体下降，这可导致不适、虚弱和嗜睡的指征和症状，特别是当使用化疗方案时。参见，例如，Okamoto等人“Serum levels of coenzyme Q10 and lipids inpatients during total parenteral nutrition，”J Nutr Sci Vitaminol(Tokyo)，(1986)Feb；32(1)：1-12。迈阿密大学采用无胸腺小鼠模型进行的研究已经证明CoQ10脂质体制剂在30天内使人黑素瘤减少53.2％，同时观察到肿瘤血管发生总体减弱。参见，例如，Persaud等人，“Attenuation of tumor angiogenesis in murine melanoma model usingliposomal formulation of coenzyme Q10，”Proceedings of the AmericanAssociation for Cancer Research，(2006)；47：A977。另外，后来证明CoQ10的效果是通过Bcl-2蛋白的下调来介导的。参见，例如，Narain等人，“Coenzyme Q10：A novel Bcl-2 drug target for thetreatment of melanoma，”Proceedings of the American Association forCancer Research，(2006)；47：A791。

在恢复促凋亡和抗凋亡蛋白质的平衡的努力中，已经开发了通过直接抗体抑制或通过利用干扰可导致二聚化或寡聚化的结合的特异性构建体针对Bcl-2蛋白质家族的药物。参见，例如，美国专利Nos.6,514,761和6,040,181。然而，在能够使特定细胞经历凋亡的p53再活化后，这基本上不改变Bcl-2蛋白质家族的主要凋亡成员如Bcl-2、Bax和Bid的上游水平。

发明内容

本公开内容描述了向细胞内递送CoQ10或其代谢物并且与内源性CoQ10和膜脂形成复合物的方法，该复合物通过调节Bcl-2亚家族成员诱导癌细胞中p53的激活和Bcl-2介导的凋亡的启动。

在一些实施方案中，本发明提供了一种包含CoQ10和磷脂脂质体的组合物，其结合维持膜完整性的内源性脂质，如油酸以及甲羟戊酸和醌类。本发明还涉及在细胞是致癌细胞时以使特定细胞经历凋亡的方式活化p53和调节Bcl-2蛋白质家族的表达的方法。

在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗癌症的组合物，其包含CoQ10、脂质体和药学可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物包含大约0.001％至大约60％(w/w)的辅酶Q10。

在其它实施方案中，所述组合物可以是凝胶、软膏、乳膏、油膏、洗剂、摩丝(mousse)、泡沫、喷剂和/或气雾剂、液体(静脉内)、雾化粉末、栓剂或任何其它商业上可行的肠胃外途径的形式。