[发明专利]制备1，3，4-取代的吡唑化合物的方法

说明书

本发明涉及一种制备式I的1，3，4-取代的吡唑化合物的方法：

其中

X为CX¹X²X³基团，其中

X¹、X²和X³各自独立地为氢、氟或氯，其中X¹还可以为C₁-C₆烷基或C₁-C₄卤代烷基且其中基团X¹、X²中至少一个不为氢，

R¹为C₁-C₄烷基或环丙基，和

R²为CN或CO₂R^2a基团，其中

R^2a为C₅-C₆环烷基、任选取代的苯基或可以任选被C₁-C₄烷氧基、苯基或C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷基。

通式I的吡唑类是用于许多药物活性成分和作物保护活性成分的重要原料，尤其是用于1，3-取代的吡唑-4-基羧酰苯胺的重要原料，例如如US 5,498,624、EP 545099A1、EP 589301A1、WO 92/12970、WO 03/066610、WO 2006/024389、WO 2007/003603、WO 2007/006806所述。

式I的1，3，4-取代的吡唑化合物通常通过用取代的肼化合物环化合适的1，3-二官能化合物或通过使1，3-二官能化合物与肼反应，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制备。该程序中的主要缺点是用取代的肼化合物环化1，3-二官能化合物缺乏区域选择性并且还缺乏吡唑类的N-烷基化的区域选择性，因而在这两种情况下不仅形成所需式I的1，3，4-取代的吡唑化合物(1，3-异构体)，而且形成式I′的1，4，5-取代的异构体(1，5-异构体)。

不考虑缺乏选择性导致收率损失这一事实，式I的1，3-异构体和式I′的1，5-异构体通常仅能困难地分离。为了实现可接受的选择性，因此必须在低温下进行反应，这显著提高了设备复杂性。此外，区域选择性在冷条件下也并不完全令人满意。

US 5,498,624和其他文献描述了一种制备(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯的方法，其中用甲基肼环化α-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯而得到吡唑化合物。WO 92/12970公开了一种类似方法，其中依次使4，4-二氟-3-氧代丁酸酯与原甲酸三乙酯和甲基肼反应，形成作为中间体的乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。

WO 2003/051820和WO 2005/042468描述了用烷基肼环化2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯而得到1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-羧酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。

WO 2008/022777描述了一种制备1-取代的3-(二卤代甲基)吡唑-4-羧酸酯的方法，其中使可以通过使α-(卤代甲基)二氟甲基胺与丙烯酸酯在路易斯酸存在下反应而得到的插烯属(vinylogous)脒盐与取代的肼反应。所需异构体的选择性并不令人满意。

因此，本发明的目的是提供一种制备开头所述式I的1，3，4-取代的吡唑化合物的方法，其以高收率和良好选择性提供所需式I的1，3-异构体。

已经发现惊人的是当首先使合适的下述式II的1，3-二官能化合物与下述式III的腙反应并在水存在下用酸处理所形成的中间体时，可以以简单方式制备开头所定义的式I的1，3，4-取代的吡唑化合物，其中所需1，3-异构体的收率高且区域选择性高。

因此，本发明涉及一种制备开头所定义的式I的1，3-取代的吡唑化合物的方法，该方法包括下列步骤：

i)使式II化合物与式III的腙反应：

其中式II中的变量X和R²各自如对式I所定义，

Y为氧、基团NR^y1或基团[NR^y2R^y3]⁺Z^-，其中