[发明专利]神经退行性障碍

说明书

交叉参考

本申请涉及2002年3月2日提交的序列号为10/102265的申请，其要求2001年3月20日提交的临时申请序列号60/277,516，本文中公开通过完整引入其作为参考，并根据35 USC§120和§119要求该申请的优先权。

发明背景

本发明涉及提高神经元的存活的组合物和方法。外周和中枢神经系统(分别为PNS和CNS)中的神经元的生长、存活和分化部分地依赖于源自目标的、旁分泌和自分泌的神经营养因子。相反，缺乏神经营养因子被认为在神经退行性疾病(如帕金森氏病、阿尔茨海默氏症和肌萎缩侧索硬化症(ALS或葛雷克氏症(Lou Gehrig′s disease))的病因中发挥作用。在神经细胞培养中，通过与星形胶质细胞共培养或通过提供由星形胶质细胞制备的条件培养基(CM)提供神经营养支持。与来自CNS的其他区域(如新纹状体(neostriatum)和大脑皮质)的星形胶质细胞相比，腹侧中脑源的星形胶质细胞在促进腹侧中脑多巴胺能神经元的存活方面发挥更大的效能。在21天体外(DIV)或更长时间的慢性中脑培养中，多巴胺能神经元的百分比从20％提高至60％，与星形胶质细胞的单层的增殖相一致。相反，在星形胶质细胞的增殖受到抑制的情况下，多巴胺能神经元而不是GABA能神经元几乎从5DIV的培养中消除。这些结果证明同型来源的星形胶质细胞对于邻近多巴胺能神经元的存活和发育的重要性，并表明中脑星形胶质细胞是中脑多巴胺能神经元的生理、旁分泌神经营养因子的可能的来源。

星形胶质细胞分泌促进神经细胞存活的分子的反复证明使得星形胶质细胞成为治疗神经退行性疾病的治疗的研究焦点。许多实验室试图分离星形胶质细胞源性神经营养因子，但受到重大技术问题的阻碍：血清是用于培养中原代星形胶质细胞最佳生长的培养基的关键组分，但血清的存在干扰了分泌到条件培养基中的因子的后续纯化。

因此，仍然需要涉及治疗神经病性疾病的组合物和方法。

发明概述

在本发明的各个方面中，提供了涉及治疗神经障碍的组合物和方法。在某些实施方式中，向受试者施用MANF和/或其生物功能片段以治疗神经障碍。在一个实施方式中，神经障碍是帕金森氏病。

在本发明的另一方面中，向受试者共同施用MANF和/或其生物功能片段与一种或多种治疗剂。在某些实施方式中，一种或多种治疗剂是神经营养因子。

在一个实施方式中，提供了用于提高黑质(substantia niagra)的GABA能神经末端的GABA释放的神经障碍治疗方法，包括向患有帕金森氏病的受试者施用有效量的MANF。在另一个实施方式中，治疗神经障碍的治疗方法包括向患有神经障碍的受试者施用有效量的MANF，导致拮抗谷氨酸对多巴胺神经元的兴奋性毒性(excitotoxic)作用。在进一步的实施方式中，神经障碍是帕金森氏病。

通过引用引入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用引入本文，如同各单个出版物、专利或专利申请具体和单独地表明通过引用引入。

附图说明

在所附的权利要求中详细地提出本发明的新特点。通过参考下面的详细说明(其给出了利用本发明的原理的说明性实施方式)和以下附图可以获得对于本发明的特点和优势的更好的理解：

图1说明苯异丙胺(aphetamine)给药之后大鼠的渐增的身体同侧转向行为；A＝VEH+VEH；B＝VEH+6OHDA；C＝GDNF+6OHDA；D＝MANF+6OHDA；E＝GDNF+VEH；F＝MANF+VEH。

图2说明在各种组织(包括成年和发育中的小鼠脑组织)中MANF1表达的RT-PCR分析。

发明详述

虽然本发明的优选实施方式中已被显示和描述，但对于本领域技术人员显而易见的是：这些实施方式只是以举例的方式来提供。本领域技术人员在不背离本发明的情况下容易想到许多变化、更改和替换。应该理解，本文所述的本发明实施方式的各种替代方案可以用于实施本发明。下列权利要求意图限定本发明的范围，并从而涵盖这些权利要求及其等值范围内的方法和结构。