[发明专利]吡咯并三嗪激酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用作酪氨酸激酶抑制剂的新颖的吡咯并三嗪化合物。本发明也涉及含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗增殖性疾病和其它疾病的方法，特别是治疗一些类型癌症的方法。

背景技术

本发明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物，含有抑制酪氨酸激酶化合物的组合物以及使用酪氨酸激酶抑制剂治疗特征为酪氨酸激酶活性过表达或上调的疾病的方法，所述疾病例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、血管形成性疾病(angiogenic disease)以及免疫病症(Powis，G.；Workman P.Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs。Anti-Cancer Drug Design(1994)，9：263-277；Merenmies，J.；Parada，L.F.；Henkemeyer，M。Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development。Cell Growth Differ(1997)8：3-10；Shawver，L. K.；Lipsosn，K.E.；Fong，T.A.T.；McMahon，G.；Plowman，G.D.；Strawn，L.M。Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis。Drug Discovery Today(1997)2：50-63；将所有这些文献在此引入作为参考)。

酪氨酸激酶在一些细胞功能的信号转导中起着关键的作用，所述细胞功能包括细胞增殖、癌症发生(carcinogenesis)、细胞凋亡以及细胞分化。这些酶的抑制剂用于治疗或预防依赖于这些酶的增殖性疾病。强有力的流行病学证据表明，导致构成性丝裂信号传导(constitutive mitogenic signaling)的受体蛋白酪氨酸激酶的过表达或活化是持续增长的多种人类恶性肿瘤中的一个重要因素。已经涉及这些过程的酪氨酸激酶包括Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、Flt-3、GSK-3、GSKβ-3、HER-2、IGF-1R、IR、Jak2、LCK、MET、PDGF、Src、Tie-2、TrkA、TrkB和VEGF。因此，一直需要研究可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新颖的化合物。

还期望和优选的是找到在下述类型中的一种或多种中具有有利且改进特征的化合物，这些类型作为实例提供而不是意欲进行限制，所述类型为：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用度；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血药浓度峰谷(peak-to-trough)性质的因素；(e)增加活性药物在受体处的浓度的因素；(f)降低临床药物-药物之间相互作用易患性的因素；(g)降低不良副作用的可能性的因素；和(h)改善制造成本或可行性的因素。

发明内容

本发明提供式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体和可药用盐，所述化合物用作酪氨酸激酶抑制剂。

本发明也提供药物组合物，其包含可药用载体和一种或多种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐。

本发明也提供用于治疗与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂相关的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐，和任选地一种或多种其它抗癌药物或治疗。

本发明也提供使用本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐治疗癌症的方法。

本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐，其用于治疗。

本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐在制备用于治疗增殖性疾病(proliferative disease)如癌症的药物中的用途。

随着公开内容的继续进行，将以扩展形式列出本发明的这些和其它特征。

具体实施方案

发明详述

本发明提供式I化合物，采用所述化合物的药物组合物和使用所述化合物的方法。

本发明的一个方面披露式I化合物或其可药用盐、互变异构体或立体异构体，

其中：

X为含有2个或更多个杂原子的杂环基团；

Y为COR⁵或CONHR⁵；

R¹为氢、烷基、取代的烷基、酰胺基团、取代的酰胺基团、环烷基或取代的环烷基；