[发明专利]新型{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含上述化合物作为活性组分的、用于预防和治疗中枢神经系统疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含上述化合物作为活性组分的、用于预防和治疗中枢神经系统疾病的药物组合物。

背景技术

神经递质通过神经和主要器官的机能负责刺激的传递。将神经递质分成以下类型：通过中枢神经系统和外周神经系统中的刺激释放乙酰胆碱的胆碱能神经系统；释放去甲肾上腺素的肾上腺素能神经系统；以及中枢神经系统中其他重要的神经递质，如多巴胺、5-羟色胺(serotonine)、抑制性GABA(γ-氨基丁酸)。这些物质中，5-羟色胺神经系统与精神病(如忧虑、焦虑或抑郁)密切相关。精神分裂症患者或失智症(dimentia)患者的神经递质受体的弥散显著下降。脑中的5-羟色胺被认为是一种重要的神经传递网络，它控制由忧虑、焦虑引起的行为及身体机能以调节各种生理机能和精神状态。

在中枢神经系统中，5-羟色胺(5-HT)与许多疾病的因素有关，尤其是精神病如抑郁、焦虑、精神分裂症、进食障碍、强迫症、偏头痛、恐慌症。最近，由于与5-羟色胺神经系统相关的药理学、分子生物学、遗传学的发展，现在可以实现以增强药物疗法来治疗中枢神经系统的特定疾病。目前这些疾病用的一般疗法用来调节5-羟色胺物质的生理活性。

文拉法辛(venlafaxine)的一种主要代谢产物去甲基文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)(在下文，称为“ODV”)已显示出抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收(Klamerus，K.J.等，“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite”，J.Clin.Pharmacol.32：716-724，1992)。因此，ODV用来治疗中枢神经系统疾病，尤其是抑郁或广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)(见美国专利号5,916,923；美国专利号6,444,708；美国专利号6,274,171；美国专利号6,403,120；美国专利号6,419,958；美国专利号6,310,101)。盐酸文拉法辛片在市场上以其商品名可得到。

ODV，化学上命名为1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基)环己醇在美国专利号4,535,186中作为富马酸盐的例子。然而，ODV的富马酸盐具有不合适的物理化学特征和渗透性特征。ODV在国际专利申请公开号WO 00/32555中也作为一种游离碱的例子。

ODV的现有技术将在下文中说明。

美国专利号6,673,838中公开了ODV的琥珀酸盐形式。ODV的琥珀酸盐一水合物形式是公认的用来减轻副作用(如恶心、呕吐、腹泻或胃痛)的缓释药片。

国际专利申请公开号WO 02/064543A2中公开了代表羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为水凝胶基质用途的剂型。

美国专利号4,535,186中公开了(R/S)-1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基)环己醇及其代谢产物1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基)环己醇和1-(1-(4-甲氧苯基)-2-(甲基氨基)乙基)环己醇。

美国专利号5,530,013中公开了文拉法辛用来诱导改善的认知力的用途。

美国专利号5,506,270中公开了文拉法辛用来治疗没有忧郁症的妇女的下丘脑性闭经的用途。

美国专利号5,788,986和美国专利号5,554,383中公开了5-羟色胺再吸收抑制剂改变狗的习性的用途。

美国专利号6,348,494中公开了ODV的醚，尤其4-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚的O-α-酰氧基烷基醚、其制备方法、药物组合物及其用途。

然而，上述物质具有在水中溶解度低的问题。

因此，本发明者试图开发具有高水溶性而不影响ODV活性水平的ODV衍生物，并通过证实所述{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯化合物与ODV的其他盐相比，具有高的水溶性和相似的活性而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新型的{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯。

本发明的另一目的是提供一种制备所述{4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基]苯氧基}磷酸酯的方法。