[发明专利]与三阴性乳腺癌有关的DNA修复蛋白及其使用方法

说明书

相关申请 

本申请要求享有申请日为2008年3月14日的U.S.S.N61/069487以及申请日为2008年5月23日的U.S.S.N 61/128776所拥有的权益，上述文献中的全部内容被引入作为参考。 

发明的领域 

本发明总体而言涉及对生物标记物的识别以及使用这样的生物标记物的方法，其中所述的生物标记物被用来进行所述的三阴性乳腺癌的筛选、预防、诊断、治疗、监测、以及预后。 

发明的背景技术 

三阴性乳腺癌，指的是雌激素受体(ER)阴性，孕激素受体(PR)阴性，以及人表皮生长因子受体-2(Her-2)阴性，其包括了所有的乳腺癌中的大约15％，并且是一种有侵略性的临床过程，具有高的局部复发率以及全身性复发率。所述的临床过程反映出了所述的肿瘤所具有的生物学性质以及治疗方法在常规目标方面的缺失，其中所述的治疗方法是例如针对雌激素受体(ER)阳性患者或者孕激素受体(PR)阳性患者所进行的荷尔蒙治疗方法以及针对人表皮生长因子受体-2(Her-2)过表达肿瘤所进行的曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗方法。除此之外，这些癌症对于化学治疗试剂²而言可能具有不同的敏感度。这样一来，在确定新的治疗方案方面存在高度的兴趣，其中所述的治疗方案是针对这种有侵略性的疾病而言的。尽管三阴性乳腺癌是一种具有确定 的亚类型的乳腺癌，但对于患者的分层(stratification)以及治疗决定的指导而言，可以利用的生物标记物的信息是相对较少的。 

DNA修复缺陷可能是三阴性乳腺癌所具有的一个特征。与其他的乳腺癌相比，这些肿瘤表现出更多的DNA复制上的改变以及杂合性⁴的缺失，这些特征暗示着基因组所具有的不稳定性。此外，零星的三阴性肿瘤与家族性的与癌症相关的乳腺癌易感基因1(BRCA1)具有同样的表型特征以及细胞生成特征，并且使用微阵列RNA表达数据能够将其与乳腺癌易感基因1(BRCA1)癌症有力的分离开来。乳腺癌易感基因1(BRCA1)突变肿瘤被认为在DNA的修复方面存在缺陷，特别是同源性的重组，并且这些相似性可以表明一种类似的DNA修复缺陷能够成为所述的三阴性肿瘤的发展的基础。在DNA的修复方面所具有的可能的缺陷不仅仅关联到对现有的治疗方法所产生的应答，同时也涉及到新的目标治疗方法。 

发明的概述 

本发明在一定程度上涉及到下述的发现：某些生物学标记物(在本发明中被称为“三阴性乳腺癌标记物TNBCMARKERS”)存在于宿主体内，或者在宿主体内发生了改变，其中所述的生物学标记物例如是蛋白质，核酸，多形体，代谢物，以及其他的分析物，以及某些生理学条件及状态，所述的宿主具有发展成为一种复发性的三阴性乳腺癌的增加的危险。 

因此在本发明中的一个方面，提供了一种方法，所述的方法具有一种预先确定的水平的可预测性，用来对宿主所具有的发展成为一种三阴性乳腺癌的危险或者三阴性乳腺癌的复发的危险进行评价。发展成为一种三阴性乳腺癌的危险或者三阴性乳腺癌的复发的危险是通过下述方式来确定的：对来自于所述宿主的一 种样本中所存在的有效剂量的三阴性乳腺癌标记物(TNBCMARKERS)的水平进行测量。在所述的宿主中具有增加的发展成为一种三阴性乳腺癌的危险或者具有增加的三阴性乳腺癌复发的危险是通过下述方式来确定的：对存在于所述的样本之中的所述三阴性乳腺癌标记物(TNBCMARKERS)的水平所发生的临床学显著性的改变进行测量。可供选择的，在所述的宿主中具有增加的发展成为一种三阴性乳腺癌的危险或者具有增加的三阴性乳腺癌复发的危险是通过下述方式来确定的：将所述的有效剂量的所述三阴性乳腺癌标记物(TNBCMARKERS)所具有的水平与一种参考值进行比较。在某些方面，所述的参考值是一个指数。