[发明专利]在治疗与流体滞留或盐超负荷相关疾病和胃肠道疾病中抑制NHE介导的逆向转运的化合物和方法

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发明领域

本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)酶选择性抑制剂的Nip噻唑衍生物以及这些化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压和其他疾病和病症的用途。

现有技术

羟基类固醇脱氢酶(HSDs)通过将甾体激素转化为其非活性代谢物来调节甾体激素受体的占据与激活。近期综述参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268：4113-4125。

存在多种HSDs。11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)催化活性糖皮质激素(如皮质醇和皮质酮)及其惰性形式(如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转换。该同种型11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮质激素组织内广泛表达，而同种型2(11-β-HSD-2)的表达则限于表达盐皮质激素受体的组织中，如肾、肠及胎盘。因此11-β-HSD-2的抑制与严重的副作用(如高血压)相关。

皮质醇过剩与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖、血脂异常、胰岛素耐受和高血压。施用11-β-HSD-1抑制剂降低靶组织中皮质醇和其它11-β-羟基类固醇的水平，从而减少过量的皮质醇和其它11-β-羟基类固醇的影响。因此，11-β-HSD-1是一种与通过减少糖皮质激素的作用而得到改善的多种疾病相关的潜在治疗靶标。因而，11-β-HSD-1的抑制可用于由不正常的高水平皮质醇及其它11-β-羟基类固醇介导的疾病的预防、治疗或控制，比如糖尿病、肥胖、高血压或血脂异常。抑制脑中11-β-HSD-1的活性，如降低皮质醇水平也可有益于治疗或减少焦虑、抑郁、认知障碍或与年龄相关的认知障碍(Seckl，等，Endocrinology，2001，142：1371-1376)。

皮质醇是一种重要并公认的抗炎激素，它也作为肝脏中胰岛素作用的拮抗剂，从而降低胰岛素的敏感性，导致肝脏中糖原异生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受损的患者，在异常高水平的皮质醇存在下其发展成2型糖尿病的可能性更大(Long等，J.Exp.Med.1936，63：465-490；Houssay，Endocrinology 1942，30：884-892)。此外，已证实11-β-HSD-1在局部糖皮质激素作用及肝脏中葡萄糖生成的调节中起重要作用(Jamieson等，J.Endocrinol.2000，165：685-692)。在Walker，等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80：3155-3159中，报道了施用非特异性11β-HSD-1抑制剂甘珀酸，导致人类肝胰岛素敏感性提高。

此外，在糖尿病治疗中11β-HSD-1作用的假设机理已得到在小鼠和大鼠上进行的各种实验的支持。这些研究表明，施用11-β-HSD-1抑制剂降低了mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的两个关键酶--磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的活性。此外，11-β-HSD-1基因敲除小鼠的血糖水平与肝葡萄糖生成被证明降低。用此鼠科动物基因敲除模型收集到其它数据还证实：11β-HSD-1抑制不会造成低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平独立于糖皮质激素来调节(Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94：14924-14929)。

因此，施用治疗有效量的11-β-HSD-1抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病症状，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且定期施用治疗有效量的11-β-HSD-1抑制剂延迟或预防糖尿病尤其是人类的糖尿病发病。

在患有库欣(Cushing)综合征的患者中也观察到皮质醇水平增高的结果，库欣综合征是一种代谢疾病，其特征是血流中皮质醇水平高。库欣综合征患者经常发展成非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。