[发明专利]药物溶出型导管及制造该药物溶出型导管的方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过插入血管等生物体内的管腔中来使狭窄部或闭塞部保持开放状态的扩张型导管，特别是涉及用包封了生理活性物质的生物相容性纳米粒子包覆的药物溶出型导管及其制造方法。

背景技术

近年来，随着生活习惯的欧美化及高龄化，在日本，心肌梗塞、心绞痛、脑卒中、外周血管疾病等动脉硬化性疾病越来越多。作为针对这样的动脉硬化性疾病的切实治疗方法，广泛采用了例如以心脏冠状动脉的经皮冠动脉形成术为代表的经皮血管形成术(Percutaneous TransluminalAngioplasty，以下称PTA)，该经皮血管形成术以外科方式扩大血管狭窄部或闭塞部。

所谓PTA是这样一项技术，该技术中，将前端带有气囊(气球)的细管(气囊导管)通入血管内的狭窄部，然后使前端的气囊膨胀，来扩张发生狭窄的血管，从而恢复血流。由此，病变部位的血管内腔得以扩张，从而通过血管内腔的血流增加。除了动脉硬化性疾病之外，所述PTA还用于血液透析患者的臂上形成的分流血管的狭窄治疗等。

一般而言，实施了PTA的血管部位会受到内皮细胞剥离或弹性板损伤等伤害，引起作为血管壁的愈合反应的血管内膜增殖，在采用PTA成功扩大狭窄病变部位后，有约30～40％会出现再狭窄。

更具体地，人类的再狭窄的成因被认为主要有：PTA1～3日后发生的可见单核细胞粘合/浸润的炎症过程、以及约45日后增殖性达到最高峰时的平滑肌细胞引起的内膜肥大形成过程。在发生再狭窄的情况下，有必要再次实施PTA，因此，其预防方法、治疗方法的确立已成为当务之急。

因此，下述提案非常盛行：通过使用在金属或高分子材料形成的支架或气囊导管的表面负载了抗炎症剂或平滑肌细胞增殖抑制剂的药物溶出型装置，使药物在管腔内的留置部位长期、局部性地释放，来尝试降低再狭窄率。例如，专利文献1、2中提出了将导管的扩张部分(气囊)用聚合物包覆、并在聚合物包覆层中掺入核酸药物等治疗药物的药物溶出型导管。

这里，因为平滑肌细胞增殖是再狭窄的主因，所以可以判断：从通过病理学观察确认到内膜平滑肌细胞增殖的PTA后30日起至迎来增殖峰的PTA后45日期间内，进行平滑肌细胞的增殖抑制处理是最有效果的。因此，可以认为下述设计是最有效的，所述设计使得至少在抑制炎症过程10日以内以及抑制平滑肌细胞增殖的30～60日这两个期间内保持药物释放量的峰，并使得在各期间显示药效所必要量的药物均匀地释放。

但是，在专利文献1、2的方法中。聚合物层在生物体内降解后释放出药物，因此，导管在留置初期的药物释放量不充分，不能有效地抑制留置后1～3日期间出现的炎症过程。此外，在如专利文献1那样使用水凝胶聚合物的情况下，诸如诱饵寡核苷酸的水溶性药物在短时间内溶出，因此药物释放速度的控制并非容易。

此外，在专利文献3中，公开了一种药物溶出型支架(Drug-Eluting Stent，以下简称为DES)，该药物溶出型支架通过使形成于支架表面的聚合物层中含有第1生理活性物质、并使其含有包封了第2生理活性物质的生物降解性的纳米级或微米级胶囊，在第1生理活性物质进行初期释放后，使胶囊内的第2生理活性物质缓慢释放。根据专利文献3的方法，通过在支架本体上喷雾或涂布纳米粒子的悬浮液、或将支架本体浸渍于纳米粒子的悬浮液中，可以使纳米粒子附着在支架本体上，但是，采用这些方法均一地附着充分量的纳米粒子是困难的。

传统的生物相容性纳米粒子的结构如图19所示。生物相容性纳米粒子(以下简称为纳米粒子)1的表面被用聚乙烯醇2包覆，其内部包封生理活性物质3，一般而言其表面带负电。但是，生物体内的细胞壁也带负电，因而，由于电斥力，诸如图19所示的纳米粒子存在细胞粘合性变差的问题，而为了使包封的生理活性物质局部且有效地进入狭窄部等病变部位，有必要进一步提高纳米粒子进入细胞内的迁移性。

而且，一般而言，生物相容性聚合物是疏水性(脂溶性)的，因而能够以高包封率包封在纳米粒子内的生理活性物质限于脂溶性的，所以采用专利文献3的方法将核酸、基因等亲水性(水溶性)的生理活性物质充分包覆在支架表面是困难的。

为了解决上述问题，专利文献4中公开了使表面经正电荷修饰的生物相容性纳米粒子电性附着在支架本体上而得到的DES，而且还描述了采用电泳法、超声波雾化(mist)法等使纳米粒子附着于通电状态的支架本体的DES制造方法。此外，专利文献5中公开了具有由治疗药、磁性或顺磁性(常磁性)材料及高分子电解质多层壳构成的纳米级胶囊(纳米粒子)的医疗装置，并且作为医疗装置的例子提及了导管。

专利文献1：日本特表平9-500561号公报