[发明专利]一种治疗疾病的试剂

说明书

技术领域

本发明涉及自身免疫性疾病的治疗。本发明涉及本发明涉及可以以低于此前所述的频率在治疗中施用于患者并具有长期效果的诸如人源化单克隆抗体等试剂。本发明对具有无法在短期内消除或者需要无限期治疗以解除症状的疾病或疾病或病症(characteristics)的患者尤其有效。本发明设想到包含采用所述试剂的所述组合物和药物的应用和治疗方法。

自身免疫是生物体不能将其自身构成部分(低至亚分子水平)识别为“自己”，这导致针对其自身细胞和组织的免疫反应。任何由这种异常免疫应答造成的疾病都称为自身免疫性疾病。自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)、银屑病、银屑病性关节炎、溃疡性肠炎、克罗恩病、重症肌无力(MG)、II型自身免疫性多腺体综合征(APS-II)、桥本甲状腺炎(HT)、I型糖尿病(T1D)、系统性红斑狼疮(SLE)和自身免疫性淋巴增生综合征(ALS)。

自身免疫性疾病在T细胞识别“自身”分子(即，由宿主的细胞产生的分子)并对“自身”分子产生反应的时候发生。由抗原呈递细胞(APC)加工的自体抗原的呈递对“自体反应性”T细胞的激活导致它们克隆扩增并迁移到特定组织，在这样的组织中它们引发发炎和组织破坏。

一般而言，自体组织对T细胞具有耐受性，并且T细胞只对异源结构的呈递产生反应。中央耐受和外周耐受包括两种机制，免疫系统通过所述机制阻止自体反应性T细胞诱导它们的有害功能。中央耐受通过负选择介导。该过程在胸腺中在个体生成发育过程中负责通过自身反应性T细胞的克隆删除来进行消除。

外周耐受是如果中央耐受失败并且自体反应性细胞逃避胸腺时可以采用的备用方式。这种耐受机制在整个生命过程中持续发生，通过免疫忽视(免疫无能)、外周删除和/或主动抑制对自体反应性细胞进行检查。

作为主动抑制的一部分的调节性T细胞(调节性T细胞，此前也称为“抑制细胞”)保持外周耐受并调节自身免疫(Suri-Payer等，J Immunol.157：1799-1805(1996)；Asano等，J Exp.Med.184：387-396(1996)；Bonomo等，J.Immunol.154：6602-6611(1995)；Willerford等，Immunity 3：521-530(1995)；Takahashi等，Int.Immunol.10：1969-1980(1998)；Salomon等，Immunity 12：431-440(2000)；Read等，J Exp.Med.192：295-302(2000))。通常，调节性T细胞抑制1型T辅助细胞(TH1)和TH2效应细胞的活化和/或功能。调节性T细胞频率或功能的调节异常能够导致自身免疫性疾病减弱(Baecher-Allan等，Immunol.Review 212：203-216(2006)；Shevach，Annu.Rev.Immunol.18：423-449(2000)；Salomon等，Immunity 12：431-440(2000)；Sakaguchi等，Immunol.Rev.182：18-32(2001))。

已经有若干个调节性T细胞亚组得到表征。调节性T细胞家族由2个主要亚组组成：天然产生的例如CD4⁺CD25⁺调节性T细胞，和外周诱导的Tr1和Tr3调节性T细胞。而且，NK调节性T细胞和CD8⁺调节性T细胞在人类和啮齿类动物中已有描述(Fehervari等，J.Clin.Investigation114：1209-1217(2004))。

胸腺来源的调节性T细胞(天然产生的CD4⁺CD25⁺调节性T细胞)是参与调节自身免疫或致病性免疫应答的主要调节性细胞。

i)它们是CD4⁺T细胞并占外周CD4⁺T细胞的5％至10％

ii)它们在胸腺中成熟

iii)它们一般具有如下特征：IL-2调节子(CD25)的联合表达、CD45分子的低分子同工型、CD152(CTLA-4)、和转录因子FoxP3。