[发明专利]含有苯并[a]吩噁嗪化合物作为有效成分的原虫疾病预防或治疗用的医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有苯并[a]吩噁嗪化合物作为有效成分的原虫疾病预防或治疗用的医药组合物以及新型的苯并[a]吩噁嗪化合物。本发明的医药组合物特别是对例如、包括耐药性疟疾的疟疾病、利什曼原虫病、包括非洲昏睡病和查加斯病的锥虫病、弓形虫病以及隐孢子虫病等寄生虫感染相关疾病的治疗和治疗是有用的。

背景技术

寄生性的原虫感染病即使是现在也在特别是以热带和亚热带地区为中心的地区常见，可列举出例如疟疾病、利什曼原虫病、非洲昏睡病(非洲锥虫病)、查加斯病(美洲锥虫病)、淋巴丝虫病、巴贝虫病、隐孢子虫病、弓形虫病等。这些感染病可分为只感染人的感染病和也感染家畜和小动物的人畜共患感染病两类，不管是哪一类都会带来重大的经济和社会损失。

这些疾病中有的缺少具有充分效果的治疗药，有的面临对治疗药耐受的原虫的出现和扩散、治疗药的副作用等问题，因此迫切期待有效的药物。另外，这些疾病中，有的会出现无法进行一般的社会生活程度的严重症状，有的甚至卧床不起不得不需要别人护理，有的发展为致死性的症状，因此紧急的化学疗法药物的开发是不可或缺的。但是，对这些疾病有效的疫苗现在还不存在，今后开发也很困难。鉴于这样的背景，迫切期待开发出内服或注射、或者以与之类似的给药形态能够服用的化学疗法药物。

本发明的发明人之一的井原正隆等至今一直在研究开发以吩噁嗪鎓(phenoxanizium)化合物为活性成分的原虫疾病预防或治疗用的医药组合物(专利文献1)，以及以azarhodacyanine化合物为活性成分的原虫疾病预防或治疗用的医药组合物(专利文献2)。

到目前为止，已合成的苯并[a]吩噁嗪及其与酸形成的盐即苯并[a]吩噁嗪鎓(benzo[a]phenoxazonium)化合物1有很多，并报告它们具有抗肿瘤性(非专利文献1～5)。另一方面，关于对成为疟疾等热带病的病因的原虫的生长抑制活性的报告例，虽然有通式(1)中的R³为氢原子或乙基的例子，但其在体外和体内的活性较低(非专利文献6和7)。

专利文献1：国际公开公报WO2006/087935号小册子

专利文献2：国际公开公报WO2006/137258号小册子

非专利文献1：M.L.Crossley，P.F.Dreisbach，C.M.Hofman，R.P.Parker，J.Am.Chem.Soc.，74，573-578(1952)

非专利文献2：M.L.Crossley，R.J.Turner，C.M.Hofmann，P.F.Dreisbach，R.P Parker，J.Am.Chem.Soc.，74，578-584(1952)

非专利文献3：M.L.Crossley，C.M.Hofmann，P.F.Dreisbach，J.Am.Chem.Soc.，74，584-586(1952)

非专利文献4：N.Motohashi，Yakugaku Zasshi，102，646-650(1982)

非专利文献5：N.Motohashi，Medicinal Research Reviews，11，239-294(1991)

非专利文献6：K.Takasu，T.Shimogama，C.Satoh，M.Kaiser，R.Brun，M.Ihara，J.Med.Chem.，50，2281-2284(2007)

非专利文献7：J.L.Vennerstrom，M.T.Makler，C.K.Angerhofer，J.A.Williams，Antimicrob.Agents Chemother.，39，2671-2677(1995)

发明内容

本发明的目的在于提供一种对寄生性的原虫感染病具有高的治疗效果和选择毒性的、新的治疗用和/或预防用的医药组合物，特别是对罹患有寄生性的原虫感染病的生物体为低毒性，通过给药可显示显著的治愈效果的治疗用以及预防用的医药组合物。

本发明的发明人为了解决上述课题，测定了各种各样的化合物对成为疾病病因的原虫的增殖效果，并评价了作为副作用指标的对哺乳动物类细胞的细胞毒性。另外，对于由此挑选出的化合物，利用作为宿主模型的感染疟疾的小鼠，以任意的量或形态进行给药，评价疟疾的治疗效果，探索显示抑制50％以上的疟原虫增殖的效果的化合物。其结果，本发明的发明人首次发现了含有如下所示的通式1表示的苯并[a]吩噁嗪化合物及其盐作为有效成分的医药组合物具有优异的原虫疾病预防或治疗作用，并在这些发现的基础上完成了本发明。

即，本发明涉及以下各实施方式。