[发明专利]用于治疗疼痛的度洛西汀和Cox-抑制剂的共晶体

说明书

本发明涉及度洛西汀和选自COX-抑制剂类的共晶前体的共晶体，其制备方法以及其作为药物或在药物制剂中的应用，更特别地涉及其在治疗疼痛中的应用。

疼痛是一种复杂反应，其在机能上被分为感觉性疼痛、自发性疼痛、运动性疼痛和情感成分疼痛。感觉方面包括有关刺激位置和强度的信息，而适应性成分可被认为是激活内在疼痛调节和动作计划用于逃避反应(逃脱反应)。情感成分似乎包括对疼痛不适感和刺激威胁的评价，以及由疼痛刺激的记忆和内容引起的消极情绪。

一般来说，疼痛状况可被分为慢性和急性疼痛。慢性疼痛包括神经源性疼痛和慢性炎症疼痛，例如关节炎，或不明来源的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常发生在非神经组织受伤之后，例如由于外科手术或炎症所致的组织损伤，或偏头疼。

(+)-(S)-N-甲基-N-[3-(萘-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]胺，其INN名称为度洛西汀，也称为(+)-(S)-度洛西汀或(S)-度洛西汀，已知其为有效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)。市场上的度洛西汀用于治疗各种疾病，如焦虑和抑郁，也包括疼痛，尤其是糖尿病性周围神经病。

度洛西汀/(S)-度洛西汀

度洛西汀是一种常用药。常规的施用途径是口服含有肠溶衣包覆颗粒形式盐酸度洛西汀的胶囊，其中活性度洛西汀的施用剂量为20、30和60mg。肠溶衣包覆是必须的，因为度洛西汀具有酸不稳定性，因此在胃部酸性环境下具有变质的危险。在10％至20％的患者中发生的主要副作用是恶心、嗜睡、失眠和眩晕。如上所述，作为广泛使用的药物，具有不断改善其性能从而实现多种效果的需要，这些效果例如为配方改良、效力提高、副作用降低(例如通过降低必须的剂量等)。

因此，本发明的目的是提供改善度洛西汀性能的新方法，尤其关于治疗疼痛方面的性能，其通过提供度洛西汀的新型成药形式(drugable forms)而实现。

该新型成药形式的特别期望的改进之处/优势应包括：

·理化性能的改善，从而有利于配制、制造，或促进吸收和/或生物利用度(bioavailability)：

因此

·与度洛西汀碱或盐酸盐相比活性更高；或

·提供度洛西汀与其它本身具有有益药理效应的活性剂的形式，从而使最终活性成分具有高效的剂量/体重比(relation关系)，或甚至

·使得可使用更低治疗剂量的度洛西汀和其它活性剂或这二者；

·通过将度洛西汀和其它活性剂组合于同一新型成药形式中而具有协同效应(synergistic effect，增效效应)；或

进一步

·可容易地获得，易于制造，或

·使配制更具灵活性，或有利于其配制，

·高度可溶，从而使溶出速率更高，尤其是如果溶解在水性生理环境中，或

·降低吸湿性(hygroscipicity)；

·提高稳定性；

·允许新的给予途径；

并且

·可使度洛西汀与化学上通常不相容的活性剂组合于同一制剂中，甚至紧密接触，而不必隔离度洛西汀；实施例将包括酸性活性剂和酸不稳定性度洛西汀；

或最终

·将度洛西汀所致的副作用，尤其是严重的副作用最小化/降低。

最理想的是，该新型成药形式应合并这些优点中的多于一种，或甚至是大多数优点。

通过提供度洛西汀的新型共晶体实现了上述目的。已发现度洛西汀能够与COX-抑制剂类形成共晶体。如果与单独的度洛西汀相比，这些共晶体显示出性能改善，以及良好的镇痛活性。由此获得的共晶体具有特定的化学计量关系，其取决于每种共晶前体的结构。在适当的情况下，这些新型固体成药形式的另一优势是可能实现药理效应的某种调节。尽管多年来通常认为诸如度洛西汀的API(活性药用成分)可形成多晶型物(crystallinepolymorphs)、溶剂化物、水合物和无定形形式，然而关于哪些API会形成共晶体却知之甚少。共晶体是特殊类型的晶体形式，其提供了用于调节API形式并从而调节API性能的新途径。共晶体含有API和至少一种其它成分共同结晶。对所述其他成分的选择有助于确定能否形成共晶体以及共晶体将具有怎样的性能。正如API的多晶型物(polymorph)、溶剂化物、水合物或无定形形式可调节稳定性、溶解性和吸湿性，共晶体同样可调节这些性能。

因此，本发明的主要目的是包括度洛西汀和至少一种选自COX-抑制剂类的共晶前体的共晶体。COX-抑制剂类的组包括NSAID(非甾体抗炎药)。