[发明专利]磷脂酰肌醇3-激酶的抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用作磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的化合物。本发明还提供了含有本发明化合物的药学可接受的组合物，以及在各种病症的治疗中使用这些组合物的方法。

背景技术

PI3K是催化肌醇环的3′-OH上的膜脂质磷脂酰肌醇(PI)的磷酸化以产生PI 3-磷酸盐[PI(3)P，PIP]，PI 3，4-二磷酸盐[PI(3，4)P₂，PIP2]和PI 3，4，5-三磷酸盐[PI(3，4，5)P₃，PIP3]的脂质激酶家族。PI(3，4)P₂和PI(3，4，5)P₃作为各种胞内信号蛋白的补充位点，其依次形成信号复合物，从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。

迄今为止，已经鉴定出了8种哺乳动物的PI3K，包括四种I类PI3K。Ia类包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物，其包含与含SH2结构域的p85适配子亚基相关的催化亚基(p110α，p110β或p110δ)。Ia类PI3K通过酪氨酸激酶信号传递被激活，并且涉及细胞增殖和存活。PI3Kα和PI3Kβ还与各种人类癌症中的肿瘤发生有关。因而，PI3Kα和PI3Kβ的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。

PI3Kγ是唯一的Ib类PI3K成员，由催化亚基p110γ组成，p110γ与p101调节亚基相关。PI3Kγ通过G蛋白偶联受体(GPCR)经由与杂三聚体G蛋白的βγ亚基的相连而得到调控。PI3Kγ主要在造血细胞和心肌细胞中表达，并且涉及炎症和肥大细胞功能。因而，PI3Kγ的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病、过敏反应和心血管疾病是有用的。

尽管许多PI3K抑制剂已经研发成功，但是仍然需要另外的化合物来抑制PI3K，以用于治疗各种病症和疾病，尤其是影响中枢神经系统(CNS)的那些。因此，还需要研发另外的用作PI3K抑制剂的能渗透血脑屏障(BBB)的化合物。

发明内容

已经发现了本发明的化合物，及其药学可接受的组合物，作为PI3K、特别是PI3Kγ的抑制剂是有效的。因此，本发明的特征化合物具有如下通式所示的结构：

或其药学可接受的盐，其中R¹和X如本发明中所定义。

本发明还提供了包含通式I的化合物和药学可接受的载体、助剂或介质的药物组合物。这些化合物和药物组合物对于治疗各种疾病或减轻其严重程度是有用的，这些疾病包括CNS的自身免疫疾病和炎性疾病。

本发明提供的化合物和组合物对于PI3K在生物学和病理学现象中的研究、通过这些激酶介导的胞内信号传导通道的研究、新型激酶抑制剂的对比评价也是有用的。

具体实施方式

定义和一般术语

除非另有说明，应当使用本文所用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版进行。另外，有机化学的一般原理参见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smi th，M.B.和March，J.编辑，John Wiley & Sons，New York：2001，其全部内容通过引用并入本文。

如本文所述，本发明的化合物可以如上文一般性描述的那样，或者例如对本发明具体的类、小类和具体化合物所例举的那样，任选被一个或多个取代基取代。应当理解的是，短语“任选被取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“(被)取代的”无论前面有无术语“任选”，都表示给定结构中的一个或多个氢原子被指定的取代基替代。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的各个可取代的位置具有取代基。当任意给定结构中一个以上的位置可以被选自指定组的一个以上的取代基取代时，各个位置上的取代基可以相同或不同。