[发明专利]色氨酸向β-咔啉衍生物的转化

说明书

发明领域

本发明属于有机化学领域，涉及用于制备异构体纯的β-咔啉化合物的新的缩短的Pictet-Spengler型反应。

更具体地，本发明涉及D-色氨酸与胡椒醛在无机酸存在下在溶剂中反应，生成顺式-β-咔啉化合物，其进一步与氯乙酰氯和甲胺反应，生成他达拉非。

发明背景

他达拉非(式1)，即(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，是属于选择性磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂组的药学活性物质，用于治疗勃起功能障碍。该分子首次公开于WO95/19978中范围更广的一组潜在活性分子中。

第一个制备方法公开于上述专利申请中，如流程图1所示：

                        流程图1

简要地描述，该方法包括D-色氨酸甲酯(2)与胡椒醛缩合，得到β-咔啉酯(4)的顺式和反式异构体的混合物，将其用柱色谱法分离。用氯乙酰氯处理顺式异构体(4a)，得到取代的咔啉(5)，最后将其用甲胺环化成他达拉非。该合成方法的关键步骤是第一步中所谓的Pictet-Spengler反应。挥发性和腐蚀性的三氟乙酸的使用、顺式和反式β-咔啉化合物的分离以及低收率是其作为有效的工业化方法的主要障碍。

后来的文献说明试图超越该方法的不足。WO 04/011463不再使用三氟乙酸，而使用在Pictet-Spengler反应过程中顺式异构体(4a)在其中沉淀的溶剂。这使得反式异构体自发转化成顺式异构体(4a)，并且显著提高了收率。WO 05/068464使用分子筛提高收率，WO 06/110893使用了毒性更低的溶剂，WO 07/052283使用了高沸点溶剂。但所有这些方法都使用了D-色氨酸甲酯(2)，其不是常用的原料。它通常由D-色氨酸(6)和亚硫酰氯制备，而亚硫酰氯是不适宜工业生产的试剂。

WO 07/100387中描述了第一次尝试在Pictet-Spengler反应中使用酸形式的D-色氨酸(6)(流程图2)，但是得到了β-咔啉酸的顺式和反式异构体的混合物(7)，将其分离，然后在含有相对于色氨酸浓度为2当量的盐酸水溶液中加热40小时转化为纯的顺式异构体(7a.HCl)。然后用N-甲基甘氨酸酯和偶联试剂将顺式-β-咔啉酸转化成粗品他达拉非，最后将其纯化。

                        流程图2

尚未发现有文献公开异构体色氨酸与胡椒醛的一锅式(one-pot)反应，得到顺式-β-咔啉化合物。

因此，仍然存在缩短和简化合成β-咔啉化合物中的Pictet-Spengler操作的问题。

发明概述

本发明的第一个实施方案提供了通过使适合的异构体色氨酸与胡椒醛在无机酸存在下在溶剂中反应制备异构体纯的β-咔啉化合物的Pictet-Spengler方法。

本发明的另一个实施方案提供了D-色氨酸与胡椒醛在无机酸存在下在溶剂中的反应，生成顺式-β-咔啉化合物。

本发明的另一个实施方案提供了L-色氨酸与胡椒醛在无机酸存在下在溶剂中的反应，生成顺式-β-咔啉化合物。

本发明的另一个实施方案提供了D-色氨酸与胡椒醛在无机酸存在下在非质子溶剂中的一个步骤的反应，生成顺式-β-咔啉化合物，无需分离顺式和反式异构体或进行异构化。

本发明的另一个实施方案提供了顺式-β-咔啉羧酸的转化，得到他达拉非。

本发明的另一个实施方案提供了D-色氨酸与胡椒醛在无机酸存在下在醇中的一个步骤的反应，生成顺式-β-咔啉酯，无需制备和分离色氨酸酯。

本发明的另一个实施方案提供了用氯乙酰氯和甲胺进行的顺式-β-咔啉酯的转化，得到他达拉非。

本发明的另一个实施方案提供了无机酸在色氨酸与胡椒醛偶联中的用途。

本发明的另一个实施方案提供了包含他达拉非的药物组合物，其中他达拉非是由D-色氨酸制备的。

本发明的另一个实施方案提供了根据本发明中所公开的方法之一制备的他达拉非在制备治疗勃起功能障碍或相关障碍的药物中的用途。

本发明的另一个实施方案提供了一种药物制剂，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和根据本发明中所公开的方法之一制备的他达拉非。

本发明的另一个实施方案提供了根据本发明中所公开的方法之一制备的他达拉非与至少一种药学上可接受的成分一起用于制备药物制剂的用途。

发明详述