[发明专利]制造作为TRPV1拮抗剂的中枢神经系统药剂的方法

说明书

相关申请

本申请要求2008年3月20日提交的美国临时申请61/038,212的优先权，其全文并入本文作为参考。

技术背景

本发明涉及制造可用于治疗由辣椒素受体活性导致或加剧的疾病，如疼痛、膀胱过度活动症和尿失禁的化合物的方法。

发明背景

伤害感受器是被多种有害刺激物，包括化学、机械、热和质子(pH＜6)药征激活的初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元。亲脂辣椒素(vanilloid)辣椒碱(capsaicin)经由特异性细胞表面辣椒碱受体(作为VR₁克隆)激活初级感觉纤维。辣椒碱的皮内给药以最初的烧灼感或热感和接着长期痛觉缺失为特征。VR₁受体激活的止痛部分被认为由辣椒碱诱发的初级感觉传入末梢脱敏介导。因此，辣椒碱的持久止痛作用促进辣椒碱类似物作为止痛药的临床应用。此外capsazepine(一种辣椒碱受体拮抗剂)可降低动物模型中的炎症诱发的痛觉过敏。VR₁受体也局限在刺激膀胱的感觉传入器上。辣椒碱或超强辣素(resiniferatoxin)已表明改善注入膀胱时的失禁症状。

由于其可以以几种方式激活，VR₁受体已被称作有害刺激物的“polymodal detector”。受体通道被辣椒碱和其它辣椒素激活并因此被归类为配体门控离子通道。可以通过竞争性VR₁受体拮抗剂capsazepine阻断辣椒碱造成的VR₁受体激活。该通道也可以被质子激活。在适度酸性条件(pH 6-7)下，辣椒碱对该受体的亲合力提高，而在小于6的pH下，发生该通道的直接激活。此外，当膜温度达到43℃时，该通道打开。因此，在不存在配体的情况下，热可直接门控该通道。辣椒碱类似物capsazepine(其是辣椒碱的竞争性拮抗剂)响应辣椒碱、酸或热阻断该通道的激活。

该通道是非特异性阳离子导体。细胞外钠和钙都通过通道孔进入，以造成细胞膜去极化。这种去极化提高神经元可激发性，以造成动作电位触发和有害神经冲动传送至脊髓。此外，外周末梢的去极化会导致释放炎性肽，例如但不限于物质P和CGRP，以提高组织的外周致敏。

最近，两个团队已报道了缺乏VR₁受体的“敲除”小鼠。来自这些动物的感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究揭示了明显不存在由有害刺激物，包括辣椒碱、热和降低的pH值引起的响应。这些动物没有表现出行为损伤的任何明显迹象并且在对急性无害的热和机械刺激的响应中没有表现出与野生型小鼠的差别。该VR₁(-/-)小鼠也没有表现出降低的对神经损伤诱发的机械或热伤害感受的敏感性。但是，VR₁敲除小鼠对皮内辣椒碱的有害作用——暴露在酷热下(50-55℃)——不敏感，并且在角叉菜胶皮内给药后没有产生热痛觉过敏。

发明概述

第一方面，本发明涉及制造式(II)的化合物或其盐的方法，

包括使式(I)的化合物

与式(III)的化合物反应

R³N₂H₃  (III)，

其中X₁和X₂独立地选自：卤素、羟基和烷氧基；

其中式II的化合物包括至少一个R₁基团；

其中R₁可以在所示环上出现超过一次；

其中各R₁独立地选自：氢、羟基、烷氧基、氨基、取代氨基、取代硫、卤素、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取代杂环、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、取代的C₁-C₈烷基、取代的C₂-C₈链烯基、取代的-C₂-C₈炔基；-C₃-C₁₂环烷基、取代的-C₃-C₁₂环烷基、-C₃-C₁₂环烯基和取代的-C₃-C₁₂环烯基；各自含有0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子；

R₂选自：氢、烷基和芳基；