[发明专利]多西紫杉醇高分子衍生物、及其制造方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及多西紫杉醇的高分子衍生物、及其制造方法及其用途。

背景技术

多西紫杉醇是以欧洲红豆杉的针叶的萃取物做为基础半合成得到的紫杉烷类抗癌药物的一种，在促进微管蛋白的聚合、形成稳定微管的同时，抑制其解聚，在细胞内形成形态异常的微管束。已知通过这些作用可以使细胞的有丝分裂停止。

紫杉烷类抗癌药物一般水溶性低，为了对人体给药，使用了特殊的有机溶剂。为了克服上述的低水溶性，开发出了一种使用具有亲水性链段和疏水性链段的嵌段共聚物，通过疏水性相互作用将紫杉烷类抗癌药物封入聚合物胶束内来改善水溶性的方法(专利文献1及2)。

另一方面，在专利文献3中示出了，可以通过使盐酸阿霉素以酰胺结合在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物来提高药物的水溶性。

另外，在专利文献4中公开了一种高分子衍生物，其中，所述高分子衍生物是使SN-38的酚羟基酯结合在含有聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物上而成的。

进而，在专利文献5中公开了一种高分子衍生物，其中，所述高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段聚合物上通过醇羟基结合多西紫杉醇等紫杉烷类而成的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：欧洲专利申请公开第1127570号说明书

专利文献2：国际公开第2004/082718号小册子

专利文献3：日本特开平02-300133号公报

专利文献4：国际公开第2004/039869号小册子

专利文献5：国际公开第2007/111211号小册子

发明内容

发明要解决的课题

但是，尽管存在上述现有技术，但仍要求制造副作用更小、药效更优异的多西紫杉醇衍生物。

本发明是鉴于上述问题、为了进一步减小多西紫杉醇的副作用、发挥更高药效而进行的。

用于解决课题的手段

本发明人等发现刚给予抗癌药物后的游离药物浓度急剧升高与副作用的产生紧密相关，因此认为作为控制给药后的游离药物量的剂型的缓释性制剂对减轻副作用是有用的。另外，认为多西紫杉醇之类的紫杉烷类通过长时间作用于肿瘤细胞，可以提高有效性。

因此，本发明人为开发出副作用更低、有效性优异的抗癌药物进行了潜心研究，结果发现，通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，可以调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中释放多西紫杉醇的速度。另外，可以得到以更高的含有率包含药物的新型多西紫杉醇高分子衍生物，从而完成本发明。

即，本发明的主旨如下。

(1)多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，包含以下工序：通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。

(2)如(1)所述的方法，其特征在于，通过(i)使结合的多西紫杉醇分子数相对于每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例在28％以上、及/或(ii)使每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数在11以上，将37℃时从得到的多西紫杉醇高分子衍生物向0.1M的pH7.4的磷酸钠缓冲溶液中释放多西紫杉醇的释放速度调整为每24小时在29％以下。

(3)多西紫杉醇高分子衍生物，其是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，

(i)结合的多西紫杉醇分子数与每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例为28％以上、及/或(ii)每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数为11以上。

(4)如(3)所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，多西紫杉醇的释放速度为：在0.1M的pH7.4的磷酸钠缓冲溶液中，于37℃时，每24小时在29％以下。

(5)如(3)或(4)所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，用下述通式(1)表示。