[发明专利]用于给药的脂质体和其制备方法

说明书

发明背景

脂质体是二十世纪八十年代作为给药载体/体系开发的微球体。第一个基于脂质体的药物于二十世纪九十年代被批准用于商业用途。

脂质体有三个不同的隔室，其可用于携带各种各样的化合物，诸如，例如药物：内部水性隔室；疏水的双分子层；和内层与外层之间的极性中间相。根据要包封的化合物的化学性质，该化合物科被局限在所述隔室中的任何一个中。现在，在市场上可获得数种不经肠道的脂质体药物制剂。水溶性药物倾向于局限在脂质体的水性隔室中，而包封在脂质体中的药物的例子例如是多柔比星(Doxil)，多柔比星(Myocet)与柔红霉素(DaunoXone)。穿插于脂质体膜中的药物的例子是例如两性霉素B(AmBisome)、两性霉素(Albel-cet B)、苯并卟啉(Visudyne)和胞壁酰三肽-磷脂酰乙醇胺(Junovan)。

因此，脂质体技术已经提供了灵活的方案以解决药理学中的挑战，例如增加药物可溶性、减少药物毒性、改善目标药物释放，等等。

作为给药载体的脂质体的性质决定性地依赖于其表面电荷、渗透性、可溶性、稳定性等等，其显著地受到包含在脂质体组合物中的脂质的影响。另外，在制备稳定的脂质体剂型时，对要被包封在脂质体中的药物可能需要考虑更多的条件。

出于对安全和药物效力的考虑，要求脂质体制剂保持其性质，即从预备直到给药保持稳定。另外，最好这样的剂型在被治疗对象体内运输期间完好，直至其到达靶点，在那里特定地释放药物。如此，仍然需要改善的脂质体制剂。

发明概述

在第一个方面，本发明提供脂质体，其用于递送生物学活性物质，例如治疗剂。其中，本发明的脂质体能够在磷脂酶A₂分泌活性增加的位点(sPLA₂)递送其有效载荷，因为磷脂酶A₂(PLA₂)将水解脂质体的脂质。因此，本发明的脂质体可例如用于与癌症相关的治疗。本发明的第二个方面是含有本发明脂质体的脂质体制剂。另一个方面是制备本发明脂质体制剂的方法。

发明详述

附图说明

下面参照附图详细说明本发明，其中：

图1显示了在室温储存期间，储存在含有10％蔗糖和1mM葡萄糖酸钙的溶液中的奥沙利铂(oxaliplatin)的UV光谱。

图2表示在室温储存期间，储存在含有10％蔗糖和1mM葡萄糖酸钙的溶液中的奥沙利铂(图1)在254nm的相对吸收(天/天0)。

图3表示在细胞介质(McCoy)在37摄氏度储存24小时后，不同的葡萄糖酸钙浓度对含有顺铂(cisplatin)(A)或奥沙利铂(B)的脂质体的渗漏的影响(70/25/5mol％DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)(主轴)。最初的包封度(DOE)标于副轴。

图4表示含有1mM葡萄糖酸钙的脂质体(70/25/5mol％DSPC/DSPG/DSPE-PEG 2000)包封的顺铂的细胞毒性。用顺铂或者脂质体包封的顺铂在存在或不存在sPLA₂下处理HT-29结肠癌细胞6小时(37摄氏度)。

图5表示含有不同浓度葡萄糖酸钙(a)5mM葡萄糖酸钙、(B)1mM葡萄糖酸钙、(C)0.1mM葡萄糖酸钙、(D)0.01mM葡萄糖酸钙和(E)0mM葡萄糖酸钙的脂质体(70/25/5mol％DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)包封的奥沙利铂的细胞毒性。用奥沙利铂或者脂质体包封的奥沙利铂在存在或不存在sPLA₂下处理HT-29结肠癌细胞6小时(37摄氏度)。

图6表示含有不同浓度葡萄糖酸钙的脂质体(70/25/5mol％DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)包封的顺铂的细胞毒性。用顺铂在存在或不存在sPLA₂下处理HT-29结肠癌细胞24小时(37摄氏度)。

图7表示在室温下24小时后，对于不含钙的奥沙利铂包封脂质体(70/25/5mol％DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)，颗粒尺寸随着钙浓度的变化。脂质浓度维持在0.84mM。

图8表示在室温下24小时后，从不含钙的脂质体包封的奥沙利铂制剂(70/25/5mol％DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000)的渗漏随着钙浓度的变化。脂质浓度维持在0.84mM。

图9，在25摄氏度，含有0.5mol％NBD-PE的DSPC/DSPG/DSPE-PEG LUV的荧光强度的时间相关性。箭头指示连二亚硫酸盐、钙和Triton-X100的加入。