[发明专利]2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法

说明书

背景技术

2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇(以下称为“本发明化合物”)的盐酸盐是具有优良免疫抑制作用的具有取代二芳基硫醚结构的化合物，其对慢性关节炎等自身免疫疾病的有效性已被报道(专利文献1)。

专利文献1中记载了通过向本发明化合物的甲醇溶液中加入含有盐酸的乙酸乙酯溶液而进行结晶化的方法(实施例36)。此外，专利文献2报道了通过向本发明化合物的乙醇溶液中加入6mol/L的盐酸，然后加入乙酸乙酯而进行结晶化的方法(实施例4)。这些方法都是将盐酸溶解于乙酸乙酯，并添加至本发明化合物的甲醇溶液中、或者向本发明化合物的甲醇溶液中添加盐酸后，添加乙酸乙酯的方法。

专利文献1：WO03/029205小册子

专利文献2：WO06/041019小册子

发明内容

发明要解决的问题

这些以往方法的结晶化方法中，在添加盐酸的同时，纤维状结晶急剧地析出，且急剧地生成纤维状结晶致密地凝集得到的大结晶块。想搅拌也无法搅拌地，纤维状结晶会致密地凝集。因此，从结晶化装置中取出变得困难，或者过滤效率降低。此外，由于结晶发生凝集，成为没有空隙的状态，故溶剂等杂质被包埋、残留于结晶制品的内部，而成为使制品的纯度降低的问题。当然，也可以将结晶的块利用粉碎等进行粉碎，但是就需要粉碎工序作为追加工序。因此，会增加伴随粉碎工序的多余的处理等，在制造制品方面存在效率大大降低的问题。

因此，本发明在于提供可以结晶化为粒径小、大小比较均匀的结晶粒子，同时作为其结果，更有效地获得杂质更少的结晶的方法。解决问题的方法

本发明人等对上述问题进行了深入研究，结果发现，通过改变盐酸的添加顺序，在结晶化之际，本发明化合物的盐酸盐的结晶不会凝固，而出人意料地以分散为小粒子的状态进行结晶化，从而实现了本发明。

即，本发明涉及结晶化方法，其是2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法，其特征在于，具有：

(1)将2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于对其盐酸盐溶解度高的溶剂与对其盐酸盐溶解度低的溶剂的混合溶剂中，以制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序；接着

(2)在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸，以使2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本发明的化合物是下式所示的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇。该化合已经公知，具有优良的免疫抑制作用，且对慢性关节炎等自身免疫疾病的有效性已被认识。

[化1]

在本发明的方法中，首先，将本发明化合物溶解于混合溶剂中。混合溶剂由对本发明化合物的盐酸盐溶解度高的溶剂(良溶剂)与对本发明化合物的盐酸盐溶解度低的溶剂(贫溶剂)构成。良溶剂包含亲水性的有机溶剂，例如可适宜地举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈，丙腈等。另一方面，对于贫溶剂，例如可适宜地举出水、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚等。

适宜的是混合溶剂相对于本发明化合物的质量为例如20倍以上、优选20～50倍。

混合溶剂中，特别是作为良溶剂，可适宜地举出乙醇、异丙醇等；作为贫溶剂，例如可适宜地举出乙酸乙酯、水、异丙醚等。

例如，适宜的是良溶剂与贫溶剂的混合比例(良溶剂/贫溶剂的质量比)为例如1/4～1/1、优选为1/2～2/3。例如，在乙醇/乙酸乙酯的情况中，适宜的是例如1/4～1/1、优选1/2～2/3。该比例特别优选为例如2/3。

在本发明的工序(1)中，将本发明化合物在加热下溶解于良溶剂，并加入贫溶剂，开始搅拌。

本发明化合物适宜在例如50～90℃、优选60～70℃下溶解于混合溶剂。

在本发明化合物溶解之际，优选用搅拌子或搅拌叶片进行搅拌。但是，作为搅拌方式，可以是其他基于振摇的搅拌方法也可以是基于超声波的搅拌方法。用搅拌子或搅拌叶片搅拌时，其搅拌速度只要是通常结晶化中所用的搅拌速度，则可以为任意速度，但适宜的是周速度50m/分以上、更优选周速度100m/分以上。通过这样高速下的搅拌，结晶能够以更细小的粒子状形成。