[发明专利]骨髓性血液学增殖性病症相关的免疫球蛋白和/或toll样受体蛋白及其用途

说明书

本申请根据35U.S.C.§119要求美国专利申请系列第61/039,701号的优先权(2008年3月26日提交)，通过引用将其全部并入本文。

1.技术领域

本公开通常涉及能够特异性地靶向于癌症干细胞标志物的试剂和使用所述试剂的方法，特别是在诊断和治疗处理中。特别是，本公开提供了属于免疫球蛋白(Ig)超家族或toll样受体(TLR)超家族的蛋白作为新的癌症干细胞靶标，所述蛋白细胞外表达并被本文公开的抗体和其他试剂所靶向。

2.背景

造血系统细胞起源于多能祖先造血干细胞(HSC)，其通过一系列的发育程序发展以最终形成骨髓系或淋巴系终末分化细胞。据信，在血细胞生成的最初阶段，HSC定型为两种可区别的寡能但发育上受限的祖细胞类型，共同的淋巴祖细胞(CLP)和共同的骨髓祖细胞(CMP)。T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和淋巴树突状细胞发育自源于CLP的相应祖细胞，而红细胞、巨核细胞、粒细胞、巨噬细胞和骨髓树突状细胞发育自源于CMP的它们的相应祖细胞。基于独特系列的细胞标志物的程序化表达，每个分化阶段的细胞群体可以区别于造血途径中的其他细胞群体。

尽管HSC可以自我更新(导致至少一个与母代细胞具有相同特征的子代细胞的细胞分裂)，但定型为淋巴系或骨髓系的祖细胞失去其自我更新的潜力。即，定型祖细胞的有丝细胞分裂导致分化型后代，而不是与母体细胞具有相同增殖和分化能力的细胞代。该自我更新潜力的丢失见于，与在宿主动物的生命中可完全地再生并保持造血作用(即长期重建)的HSC相比，在祖细胞移植进免疫低下的动物之后，定型祖细胞只在有限的时间段保持造血作用的能力(即短期重建)。

然而，已观察到，在造血系统的某些疾病状态，细胞调节通路的失调会导致获得自我更新的能力的祖细胞。例如，急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)(AML，也称为急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia))是部分地以异常造血细胞浸润骨髓为标志的骨髓增殖性病症。确实，癌症的干细胞性质首先见于AML中(Lapidot et al.，1994 Nature 17：645-8)。基于形态学特征和细胞化学染色特性，AML被分为不同的亚型，并且尽管大部分类型的AML中的自我更新特征可归于具有与HSC一致的细胞标志物表型的白血病细胞(Bonnet，D.和Dick，J.E.，Nat.Med.3(7)：730-737(1997))，在具有更多骨髓系分化型细胞(CD34^-，CD38⁺)的细胞标志物表型特征的细胞群体中观察到AML M3亚型相关的染色体异常，然而，M3中的HSC群体没有携带易位(Turhan，A.G.et al.，Blood 79：2154-2161(1995))。

定型祖细胞群体中自我更新特征的获得也见于慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)(CML，也称为慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)或慢性粒细胞性白血病(chronic granulocytic leukemia))中，通常是与费城染色体(Philadelphia chromosome)相关的疾病，该费城染色体是染色体9和22间平衡易位t(9；22)。所述易位产生bcr和c-abl基因间的融合并且导致具有增强酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白BCR-ABL的表达。尽管CML中HSC群体通常包含所述染色体异常，但所述BCR-ABL融合蛋白主要在骨髓单核细胞系的定型细胞中表达，而不是在HSC中，这表明骨髓系中的定型细胞可能是白血病细胞的来源，而不是HSC。定型骨髓细胞是CML中白血病克隆来源的其他证据来自于在转基因动物中BCR-ABL的受控表达研究。使用在骨髓祖细胞中特异性起作用的启动子强制BCR-ABL在定型细胞中表达而不在HSC中表达，在这些转基因动物模型中产生了CML的疾病特征(Jaiswal，S.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：10002-10007(2003))。