[发明专利]四环素化合物的口服和注射制剂

说明书

相关申请

本申请根据35U.S.C.119(e)要求2008年3月28日提交的待审的美国专利临时申请No.61/040,398的优先权利益，该申请的全部内容以参考引用的方式并入本文。

发明背景

四环素类抗生素的发展是系统筛选从世界各地收集的土壤样本，以提供能制造杀菌和/或抑菌组合物的微生物的证据的直接结果。这些新化合物的第一种在1948年以金霉素的名称推出。两年之后，土霉素问世。这些化合物的化学结构的阐明证实了它们的相似性，并为这一族的第三个成员四环素在1952年的产生提供了分析基础。在1957年制备了没有早期四环素中存在的连结环的甲基的新的四环素家族化合物，并在1967年公开上市；米诺环素的使用不迟于1972年。

近来，研究努力集中在开发在各种不同的治疗条件和给药途径下有效的新的四环素抗生素组合物。还研究了新的四环素类似物，它们可以与原来推出的四环素化合物同样有效或者更有效。实例包括美国专利No.2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,165,531、3,454,697、3,557,280、3,674,859、3,957,980、4,018,889、4,024,272和4,126,680。这些专利代表了一系列药学活性四环素和四环素类似物组合物。

历史上，在四环素研发和推出之后不久，就发现它对防治以下微生物在药理上极其有效：立克次体；多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌；造成性病性淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热的病原体。因此，四环素成为闻名的“广谱抗生素”。随着后来确定了它们的体外抗微生物活性，在实验性感染中的效力以及药理性质，四环素作为一类药物被广泛用于治疗。然而，四环素对于无论大病或是小病的广泛使用直接导致了对这些抗生素的抗性发生，即使在高度易感的共生和致病的细菌品种(例如肺炎球菌和沙门氏菌)中也是如此。四环素抗性微生物的出现已经造成了四环素和四环素类似物组合物作为选用的抗生素的全面减少。

发明概要

在一项实施方案中，本发明至少部分地涉及一种9-氨甲基四环素化合物，例如9-[(2，2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐的口服制剂。该制剂可以是片剂或胶囊的形式。

在另一实施方案中，本发明还涉及一种口服制剂，其中含有约15-30％，约16-28％，约18-25％，约19-22％，约19.5-21.5％，或约20％重量的活性成分，例如9-[(2，2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素或其盐(例如甲苯磺酸盐)。

在又一实施方案中，本发明还涉及一种口服制剂，包括带有核心的片剂，其重量约为450-550mg，约480-520mg，约490-510mg，约495-505mg，或约500mg。

在另一实施方案中，本发明还涉及一种口服制剂，其中含有约70-200mg，约80-180mg，约90-160mg，约100-140mg，约120-135mg，或约132.8mg当量的活性成分，例如9-[(2，2-二甲基丙基氨基)甲基]米诺环素甲苯磺酸盐。

在另一实施方案中，本发明还涉及一种片剂，其平均硬度为约2-20Kp，约3-18Kp，约4-16Kp，约5-15Kp，约6-15Kp，约6.3-14.5Kp，约6.3-10Kp，约6.3-8Kp，约6.3-7Kp，或约6.3-6.8Kp。在进一步的实施方案中，本发明还涉及平均硬度为约6.5Kp的片剂。

在另一实施方案中，本发明还涉及一种片剂，其崩解时间为约5-30分，约7-28分，约8-25分，约9-23分，约10-22分，或约11-21分。在又一实施方案中，本发明涉及一种片剂，其崩解时间大于30分钟。