[发明专利]秋水仙碱和硫秋水仙碱的糖苷化方法

说明书

技术领域

本发明公开了制备秋水仙碱和硫秋水仙碱(thiocolchicine)糖苷及其衍生物的方法。

发明背景

秋水仙碱(I，R₁＝R₂＝OMe)是长期广泛地用于治疗痛风的生物碱。此外，秋水仙碱还是非常有效的制菌剂，它通过阻断细胞分裂中有丝分裂纺锤体的形成而起作用；已经针对任何抗肿瘤活性充分地研究了该性质，并且为此目的已经制备了大量秋水仙碱衍生物。秋水仙碱和硫秋水仙碱(I，R₁＝SMe，R₂＝OMe)是可用于制备一系列活性药物的原料。

3-O-脱甲基-硫秋水仙碱葡糖苷或硫秋水仙苷(I R₁＝SMe，R₂＝β-D-O-葡糖基)是在药学领域、主要在肌肉-骨骼系统疾病的治疗中具有非常重要的用途的活性成分。3-O-脱甲基秋水仙碱葡糖苷或秋水仙碱苷(I R₁＝OMe，R₂＝β-D-O-葡糖基)也是已知的并且具有药理活性。

因此，使秋水仙碱型化合物糖苷化以有助于制备用于药理学研究的化合物及新衍生物的有效方法将是重要的。

FR 2112131公开了硫秋水仙碱的葡糖苷化方法，该方法包括2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基溴化物与脱甲基-硫秋水仙碱反应。由于产率低以及冗长且分节的方法所需要的时间，该方法不令人满意。

US 5777136描述了涉及使用被保护的糖氟化物、特别是1-氟葡萄糖和1-氟岩藻糖的被保护的衍生物的糖苷化方法。具体而言，所述方法局限于制备秋水仙碱和硫秋水仙碱的3-O-葡糖基或3-O-岩藻糖基衍生物。即使所述的产率是令人满意的，该方法也需要制备适宜活化的糖衍生物、即糖氟化物，这意味着在合成中有额外的步骤以及制备和贮存具有相对稳定性的试剂。

发明概述

本发明的方法基于使用被保护的1-乙酰基糖衍生物、特别是全乙酰化糖代替1-卤代糖作为秋水仙碱或硫秋水仙碱底物的糖基化剂。其中这些化合物是最简单、最便宜并且确实是稳定的单糖衍生物，它们的使用对于合成糖基-类秋水仙碱(colchinoids)是有利的。

因此，本发明涉及制备式I化合物的方法，

其中：

-R₁是甲氧基或甲硫基；

-R₂是O-糖氧基残基。

制备式I化合物的方法包括被保护的1-乙酰化糖与式II化合物反应，

其中R₁如上文所定义，然后裂解糖基残基中存在的任意保护基。1-乙酰基-糖通常被酯基团、典型地是乙酰基所保护，因此，本发明的方法的最终步骤是除去保护性的乙酰基。

发明详述

本发明涉及被保护的1-乙酰基-糖与式II化合物的反应。然后，所得产物进行糖残基上存在的保护基的裂解，形成具有式I的秋水仙碱或硫秋水仙碱糖苷，其中：

-R₁是甲氧基或甲硫基；

-R₂是O-糖氧基残基。

糖苷化反应优选在选自乙腈、硝基甲烷、卤代烃及其混合物的溶剂中进行。特别优选使用乙腈。反应在如下条件下进行：在路易斯酸、优选三氟化硼的存在下，时间范围为15分钟至6小时、优选30分钟至2小时，在0℃至溶剂的回流温度下、优选在室温下，在惰性氛围下。反应的进行还需要有机碱的存在。特别优选使用1，1，3，3-四甲基胍。本发明的方法的优点是具有立体选择性，提供两种可能的端基异构体中的仅一种。具体而言，在属于葡萄糖-系列(平伏C-2取代基，如在D-葡萄糖、D-半乳糖和D-木糖中)的糖的情况下，选择性地获得β-(1，2-反式)异构体。对于属于甘露-系列(轴向C-2取代基，如在L-鼠李糖中)的糖作为原料而言，仅形成α-(1，2-反式)异构体。保护基的除去可以通过在水性介质中碱水解来进行，尤其是当不分离中间体全乙酰基糖苷时如此，或者通过亲核置换来进行，例如用仲胺如二甲胺、二乙胺、吡咯烷(pirrolidine)、哌啶等进行。

用于合成熟知的硫秋水仙苷或3-O-β-D-吡喃葡糖基-3-O-脱甲基硫秋水仙碱的改进方法也是本发明的特定目标。

相对于用于制备秋水仙碱和硫秋水仙碱或其衍生物的已知方法而言，本发明的方法提供了多个优点。这些优点包括：

-避免了制备适宜活化的糖基反应物如1-卤代-糖；

-使用了稳定和易于制备的1-乙酰基-保护的糖(例如全乙酰基糖)；