[发明专利]N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4,6,7,9-四氢-3-羟基-9,9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺钠盐一水合物的晶体形式

说明书

相关申请的交叉引用 

本申请要求于2008年3月27日提交的美国临时专利申请61/039,989的权益。 

技术领域

本申请披露了N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酰胺钠盐一水合物的晶体形式。本申请还披露了至少一种药物组合物，其包括N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酰胺钠盐一水合物的晶体形式；以及使用晶体形式治疗AIDS或HIV感染的至少一种方法。 

背景技术

[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-4，6，7，9-四氢-3-羟基-9，9-二甲基-4-氧代-嘧啶并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酰胺钠盐一水合物(其具有下述式(I)的结构： 

在本申请中称为“化合物(I)”)可有效治疗AIDS或HIV感染。在至少一个示例中，发现化合物(I)强效地与HIV整合酶结合，并且起到HIV整合酶的拮抗剂的作用。化合物(I)披露于美国专利7,176,196中，在此将该专利披露的内容引入本申请作为参考。 

典型地，在制备药物组合物的过程中，追寻处理中稳定的活性成分形式。就化合物(I)的游离酸而言，困难在于游离酸的燃烧敏感性高，并且具有爆炸的危险。本发明提供了一种化合物(I)形式，其意料不到地提供一组更安全的性质从而能够用于制备化合物(I)。 

发明内容

本申请披露了下述化合物(I)的形式： 

包括H-1型。 

本申请还披露了至少一种药物组合物，所述药物组合物包括化合物(I)的晶体形式，至少一种可药用载体和/或稀释剂；以及任选的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂。 

本申请还披露了用于治疗AIDS或HIV感染的至少一种方法，所述方法包括对需要所述治疗的患者给药治疗有效量的化合物(I)，其中化合物(I)是以包括H-1型在内的晶体形式提供的；任选地同时或依序给药至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂。 

附图说明

参考下述的说明书附图说明本发明。 

图1显示了H-1型化合物(I)的观察(室温(r.t.))和模拟(温度(T)为22℃)的粉末X射线衍射(PXRD)图(CuKαλ＝1.5418A)。 

图2显示了H-1型化合物(I)的差示扫描量热(DSC)热分析图。 

图3显示了H-1型化合物(I)的热重分析(TGA)的热分析图。 

具体实施方式

本领域的普通技术人员在与阅读了以下详细描述后，将更容易理解本 发明的特征和优点。应当理解的是，本发明的一些特征(为清楚起见，即以上描述的特征和以下在单独的实施方案的上下文中描述的特征)也可以结合起来形成单独的实施方案。相反，本发明的各个特征(为简洁起见，即就单个实施方案上下文描述的特征)也可以结合起来形成这些特征的亚组合。 

本申请中用于表征具体形式，例如“H-1”等的名称并非被限制来排除具有类似或相同物理和化学性质的其它物质，而是这些名称仅仅用作标识符，这些标识符应当根据本申请披露的表征信息来解释。 

本申请说明的定义优先于在本申请中引用的任何专利、专利申请和/或专利申请公开文本的定义。 

单词“约”后面跟随的表达成分的量、重量百分比、温度等的所有数字应当理解为仅仅是近似值，因而所述数字上下的轻微变动可以获得与所述数字实质上相同的结果。因此，除非有相反的说明，单词“约”后面跟随的数字参数是近似值，这些近似值可以根据要求获得的所需性质而变化。最后，并且并非试图将等同原则的应用限制到权利要求的范围，各数字参数应当至少根据所报道的有效数字的值以及运用常规的舍入技术(roundingtechniques)进行解释。 

所有测量均会有试验误差，并且在本发明的范围内。 

如本申请所使用的，“多晶体形式”是指具有相同化学结构但是形成晶体的分子和/或离子的空间排列不同的晶体形式。 

本申请所使用的“无定形”指非结晶的分子和/或离子的固体形式。无定形固体不会显示具有尖锐峰值的确定性的X射线衍射图。