[发明专利]制备1-(2-卤素联苯-4-基)-环丙烷甲酸的衍生物的方法

权利要求书

1.制备通式(I)的化合物及其盐的方法

其中

X是卤素原子；

R代表独立地选自下述的一个或多个基团：

-卤素原子；

-CF₃；

-CH＝CH₂；

-CN；

-CH₂OH

-NO₂；

-亚甲二氧基；

-亚乙二氧基；

-环烷基；

-苯基；

-OR₁或NHCOR₁，其中R₁选自：CF₃、链烯基、炔基、苄基和苯基；

-SR₂、SOR₂或COR₂，其中R₂是烷基；

所述方法包括下述步骤：

(i)使式(II)的化合物

其中X如上所定义，且X’选自：氯、溴、碘和三氟甲基磺酸酯基团(CF₃SO₃)

与式(III)的化合物反应

其中R如上所定义，

形成式(IV)的化合物；

(ii)对式(IV)的化合物进行自由基溴化，形成式(V)的化合物；

iii)将式(V)的化合物转化成对应的式(VI)的腈衍生物；

iv)使式(VI)的化合物与1，2-二溴乙烷反应，形成式(VII)的化合物；和

v)水解式(VII)的化合物，得到式(I)的化合物。

2.权利要求1所述的方法，另外包括分离和结晶式(I)化合物的步骤。

3.根据权利要求2的方法，其中使用正庚烷和异丙醇的混合物进行结晶。

4.权利要求1或2所述的方法，其中在有钯催化剂存在下进行步骤(i)，所述钯催化剂选自四(三苯基膦)合钯、在活性炭上的钯和在氧化铝上的钯。

5.权利要求3或4所述的方法，其中所述钯催化剂是在活性炭上的钯。

6.前述权利要求1-3中任一项所述的方法，其中使用乙腈作为溶剂，在有催化量的过氧化苯甲酰存在下，用N-溴琥珀酰亚胺进行步骤(ii)。

7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中X是氟，且R是卤素原子。

8.权利要求7所述的方法，其中所述卤素原子是氯。

9.前述权利要求中任一项所述的方法，包括下述步骤：

(i)使4-溴-3-氟-甲苯与3，4-二氯苯基硼酸反应，形成3’，4’-二氯-2-氟-4-溴甲基-联苯；

(ii)对3’，4’-二氯-2-氟-4-溴甲基-联苯进行自由基溴化，形成3’，4’-二氯-2-氟-4-溴甲基-联苯；

iii)将3’，4’-二氯-2-氟-4-溴甲基-联苯转化成对应的3’，4’-二氯-2-氟-4-氰基甲基-联苯；

iv)使3’，4’-二氯-2-氟-4-氰基甲基-联苯与1，2-二溴乙烷反应，形成1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙腈；和

v)水解1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙腈，得到1-(3’，4’-二氯-2-氟[1，1’-联苯]-4-基)-环丙烷甲酸。

10.式(VII)的化合物，其中

X是卤素原子；且

R代表独立地选自下述的一个或多个基团：卤素原子；CF₃；CH＝CH₂；CN；CH₂OH；NO₂；亚甲二氧基；亚乙二氧基；环烷基；苯基；OR₁或NHCOR₁，其中R₁选自：CF₃、链烯基、炔基、苄基和苯基；和SR₂、SOR₂或COR₂，其中R₂是烷基。