[发明专利]制备1-(2-卤素联苯-4-基)-环丙烷甲酸的衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备根据式(I)的化合物的方法：

本发明也涉及在该方法中有用的中间体。

背景技术

从组织病理学观点看，阿尔茨海默氏病是一种特征在于阿尔茨海默病患者大脑薄壁组织中存在的细胞外和血管周围的神经炎性斑块和细胞内神经原纤维缠结扩散的神经变性障碍。

神经炎性斑块主要由具有39-43个氨基酸残基的蛋白的聚集体组成，所述蛋白称作β-淀粉样蛋白(βA)，且根据氨基酸的数目，称作Aβ₃₉、Aβ₄₀、Aβ₄₂和Aβ₄₃。

在本领域，已经报道了可以减少β-淀粉样蛋白的最大神经毒性同种型(即含有42个氨基酸的形式(Aβ₄₂))的生成的化合物，通过它们与具有天冬氨酰蛋白酶活性的大分子/多蛋白酶促复合物(称作γ-分泌酶)的相互作用来实现。

具体地，WO 2004/074232公开了通式(I)的1-(2-卤素联苯-4-基)-环丙烷甲酸的衍生物

其中X和R在下面定义，

其能调节γ-分泌酶活性，而不影响其它重要的代谢过程，诸如环加氧酶-酶活性。

制备所述化合物的关键中间步骤是合适的苯基硼酸或其酯与3，4-二卤素-环丙烷甲酸之间的Suzuki反应。

在WO 2004/074232中，从3，4-二卤素-甲苯开始得到3，4-二卤素-环丙烷甲酸，所述3，4-二卤素-甲苯被在四氯化碳(CCl₄)中的自由基溴化(radical bromination)转化成对应的苄基溴；得到的溴化物被转化成3，4-二卤素苯基乙腈；后者与1，2二溴乙烷反应，得到对应的3，4-二卤素苯基环丙腈，其最后水解成希望的3，4-二卤素-环丙烷甲酸。

但是，在WO 2004/074232中所述的方法提供低的总产率(12-14％)，且对于工业应用而言具有几个限制。

例如，自由基溴化步骤产生大量对它的产率有害的二卤代的副产物，且包含CCl₄的使用，所述CCl₄是高毒性的、消耗臭氧的并且是温室气体。

另外，最后的Suzuki偶联反应提供差的产率，且得到的产物难以通过结晶不损失产率地进行纯化。例如，硅胶色谱法已经用于这样的纯化，但是硅胶色谱法的放大(scale-up)是使人厌烦的，且需要大量溶剂。

因此，本发明的一个目的是，提供作为在WO 2004/074232中公开的方法的替代方法的制备式(I)的1-(2-卤素联苯-4-基)-环丙烷甲酸的衍生物的方法，且不具有所有上述缺点。

通过进行Suzu ki反应作为第一步，实现本发明的目的。

此外，已经引入了改善其它步骤、尤其是自由基溴化步骤的产率的不同条件。

本发明的方法被证实是更有效的，特别是对于大规模生产，会以高化学纯度提供式(I)化合物的更高产率，不需要色谱纯化步骤。

发明内容

本发明的主题是制备通式(I)的化合物或其盐的方法

其中

X是卤素原子，优选氟；

R代表独立地选自下述的一个或多个基团：

-卤素原子，优选氯；

-CF₃；

-CH＝CH₂；

-CN；

-CH₂OH；

-NO₂；

-亚甲二氧基；

-亚乙二氧基；

-环烷基，优选C₃-C₆环烷基；

-苯基；

-OR₁或NHCOR₁，其中R₁选自：CF₃、链烯基、炔基、苄基和苯基；

-SR₂、SOR₂或COR₂，其中R₂是烷基；

所述方法包括根据方案1的下述步骤：

(i)使式(II)的化合物(其中X如上所定义，且X’是氯、溴、碘或三氟甲基磺酸酯(triflate)基团(CF₃SO₃))与式(III)的化合物(其中R如上所定义)反应，形成式(IV)的化合物；

(ii)对式(IV)的化合物进行自由基溴化，形成式(V)的化合物；