[发明专利]具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2008年3月31日提交的美国临时申请No.61/040,911的优先权，该申请的内容整体并入本文作为参考。

政府支持

本申请的主题是在来自美国国立卫生研究院GM058448的支持下做出的。美国政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明涉及具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途。

背景技术

仅在美国，每年给予近三千万支全身麻醉剂。所有全身麻醉剂在需要产生麻醉作用的浓度都产生潜在的严重副作用，有时产生致命性的副作用。特别值得关注的是对于心血管功能和呼吸功能的抑制作用(depression)，该抑制作用可能危及生命，尤其是对于老年患者、病患和外伤患者。几乎所有的全身麻醉剂都引起这些有害的副作用，从而解释了为什么在任何类别的治疗药物中，麻醉剂具有最低的治疗指数(LD₅₀/ED₅₀)。因此，开发更安全、具有更少副作用的麻醉剂具有很高的价值。

依托咪酯(3-(1-苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)是一种基于咪唑的速效静脉注射镇静催眠药，这种药可用以诱导并保持全身麻醉或清醒性镇静(conscious sedation)。它以两种对映异构体形式存在；然而，所述的(R)-对映异构体是比(S)-对映异构体强效约十倍的麻醉剂。所述(R)-对映异构体是临床使用的对映异构体(参见结构1，如下)。在水溶液的游离浓度(free-aqueous concentration)为约2μM时，(R)-对应异构体诱导了蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S.S.等，J Med Chem，46：1257-1265(2003))以及人反应性的消失(Arden，J.R.等，Anesthesiology，65：19-27(1986))。

结构1：(R)-依托咪酯(3-(1-苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)

在分子水平存在令人信服的证据：通过增强含有β₂亚基或β₃亚基的GABA_A受体的功能，依托咪酯产生麻醉作用。依托咪酯使低浓度激动剂引发的GABA受体介导的电流增大，但却使高浓度激动剂引发的电流最低限度地增大。这使得激动剂的浓度-响应曲线左移(降低激动剂的EC₅₀)。在不存在激动剂时，依托咪酯还直接活化GABA_A受体。

与其他全身麻醉剂相比，依托咪酯具有异乎寻常高的治疗指数；在动物体内，(R)-依托咪酯的治疗指数是26.4，相比之下，硫喷妥(thiopental)和丙泊酚(propofol)的治疗指数分别为4.6和3.1(Janssen，P.A.，Arzneimittelforschung，21：1234-1243(1971)；Glen，J.B.，Br J Anaesth，52：731-742(1980)；Zhou，Anesth Analg，102：129-134(2006))。依托咪酯提供了相对大的安全限度(safety margin)，这可能反映出其对心血管功能和呼吸功能的影响较小。依托咪酯提供了血流动力学稳定性，至少部分是由于其对交感传出(sympathetic outflow)和自主反射(autonomicreflex)缺乏抑制作用(Ebert，T.J.等，Anesthesiology 76：725-733(1992))。相反，丙泊酚和硫喷妥降低交感传出，使自主反射迟钝并直接损坏心肌收缩性(Mazerolles，M.，Fundam Clin Pharmacol，10：298-303(1996))。这些作用甚至在健康患者(healthy patient)的体内产生心血管抑制。由于(R)-依托咪酯对心血管功能和呼吸功能影响较小，它已成为麻醉师、重症监护医师和急诊室医师用于病患、老年患者或外伤患者的首选麻醉剂。然而，由于其对肾上腺皮质类固醇合成的抑制作用非常强效且时间长，这种热情得以缓和，其临床应用受到限制。