[发明专利]包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型

说明书

本发明旨在提供用于通过口服途径进行施用的固体剂型，或者说片剂，其包含至少一种以微颗粒状态配制的活性物质，所述微颗粒处于游离形式，并且包含所述微颗粒的所述最终的固体剂型具有相同的特定的修饰释放特性。

本发明还旨在可用于制备这样的固体剂型的方法。

现有技术显示，令人感兴趣的是拥有多颗粒口服药物剂型。这些微颗粒系统由数目众多的微胶囊或者由具有通常低于2000μm的直径的微颗粒构成。这些系统在数个方面是有利的。

首先，在此，待施用的活性物质的剂量分布在数目众多的微颗粒(通常对于500mg的剂量来说为10000粒)中，并因此具有低的对于胃排空可变性的敏感性和几乎为零的组织与高剂量的活性物质相接触的风险。

此外，多颗粒系统允许在单个剂量单位例如明胶胶囊(gélule)中使用具有不同的修饰释放特性的微颗粒的混合物，因而使得能够实现呈现出数个释放波的释放特性或者通过适当调整各种不同比例来确保恒定的活性物质的血浆浓度水平。

作为这些以多颗粒状态的修饰释放形式的举例说明，尤其可以提及在文献US 2002/0192285、US 6 238 703、US 2002/0192285、US2005/0118268和US 5 800 836中描述的那些，和尤其是在申请WO03/030878中描述的那些。

因此，更特别地，申请WO 03/030878描述了多颗粒口服药物剂型，其允许它们所包含的活性物质按照双重修饰释放机制进行释放，其中第一种取决于时间和第二种取决于pH。更准确地，该释放过程可以通过一连串的三个不同阶段来概括：称为潜伏的第一阶段，随后是称为受控释放的第二阶段，这两者均在与代表胃环境的酸性环境相接触时表现出来，随后是称为加速释放甚至立即释放的第三阶段，其在与代表肠环境的中性环境相接触时表现出来。

因此，该多颗粒系统允许经修饰的、延迟的和延长的活性物质释放，其的各种不同顺序根据分别通过时间和通过pH激活的两种不同机制来起动。第一阶段至第二阶段的转变通过与代表胃环境的酸性环境相接触的时间来起动，而第二阶段至第三阶段的转变通过当微颗粒离开胃从而进入肠时所遇到的pH的变化来起动。

该特别类型的修饰释放特性在下列情况下是特别令人感兴趣的：

-当寻求延迟释放时，这要么为了使活性成分的释放适合于时间生物学周期从而保持与日常生活相容的摄取时间表，要么为了相对于组合中的其他成分而言延迟活性成分的释放；和

-当所考虑的活性成分通过肝脏被强烈地代谢，而代谢物却不具有活性时。在这种情况下，以数个偏移峰的形式的修饰释放使得能够通过延长活性成分的作用持续时间来使肝脏代谢最小化并保持生物利用率。

在所有这些情况下，具有特定的3阶段释放特性的制剂在可变性方面优于一般称为肠溶制剂的并且通常用于获得延迟释放的制剂。

这是因为，常规的肠溶制剂仅具有2个阶段：在代表胃环境的酸性环境中的非释放阶段或者说潜伏阶段，和在代表肠环境的中性环境中的立即释放阶段。在这些典型的肠溶剂型的情况下，活性成分的释放通过与该剂型从胃转入到肠中相关的pH变化来起动。然而，从一个个体到另一个个体，甚至在同一个个体中从一个时刻到另一个时刻，该转入过程是极度易变的。下述情况并不罕见：口服剂型比所预计的长久得多地保留在胃中，直至例如18个小时。因此，对于每24小时进行施用的产品来说，如果第一个片剂保留18小时并且如果随后的片剂快得多地转入到肠中，那么患者在第一天将未被治疗，但第二天接受2个剂量的当量。如果活性成分具有低的治疗指数，即如果该活性物质的高血浆水平与严重的副作用相关联，那么该可变性可以具有不利的后果。

具有特定的3阶段释放特性的制剂避免了该问题，并且使得能够达到具有低的且可接受的可变性的延迟和延长释放特性，甚至对于具有低的治疗指数的活性成分。

它们通常以微颗粒或微胶囊的形式存在，其包含有活性物质或活性物质混合物的核心被包衣所覆盖，所述包衣的组成和/或厚度经精确地调节以便控制按照两种不同机制的该活性物质的释放(根据经包覆的核心位于胃中还是位于小肠中)，一种取决于在酸性水性环境中的停留持续时间，和另一种取决于包含所述微颗粒的环境的pH。

例如，WO 03/030878中描述的微颗粒的包衣由这样的材料形成，所述材料包含至少一种携带在中性pH下离子化的基团的亲水聚合物，例如(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，和至少一种疏水化合物，例如氢化植物蜡。当将它们配制在未压缩的盖仑氏系统，例如粉剂或明胶胶囊中时，此类微颗粒在修饰释放特性方面是完全令人满意的。