[发明专利]含有双膦酸盐的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐(在下文中也称为难溶性盐，表示水难溶的)与一种或多种生物相容性聚合物一起形成的贮库制剂。该贮库制剂可以是微粒或植入剂的形式。该贮库制剂可用于治疗和预防各种例如与骨有关的疾病和/或增殖性疾病，尤其是变性疾病、类风湿性关节炎和骨关节炎。

另一方面，本发明涉及包括所述某些双膦酸盐的盐的新晶型的新盐以及游离(例如两性离子)形式的双膦酸盐的新晶型。

此外，其它各种实施方案(用途、方法、制备过程或方法以及有关的主题)是本发明的实施方案。

发明背景

双膦酸盐被广泛用于在涉及骨吸收增加的各种良性和恶性疾病中抑制破骨细胞活性。到目前为止，只有水溶性双膦酸盐例如钠盐已经被用于药物组合物。在形成用于输注的溶液的情况中，这是合理的方法。然而，在贮库制剂的情况中，双膦酸盐的高水溶性会导致高的初始释放，从而引起严重的局部组织刺激。

例如，药物唑来膦酸被用于在患有例如涉及骨和钙代谢的各种疾病或障碍(如涉及骨的晚期恶性肿瘤)的患者中预防与骨骼有关的事件(如特别是病理性骨折、脊髓压迫、对骨的辐射或外科手术或肿瘤诱导的高钙血症)，治疗肿瘤诱导的高钙血症、佩吉特氏病，髋骨折的手术和预防等。

发明概述

现在已经令人惊讶地发现，可以非常有效地包封新的一类双膦酸盐的水难溶性双膦酸盐使得药物释放在控制下非常好。

水难溶性盐的一个优点是一般而言改善了药物的包封，这是由于高度水溶性盐可能在通过常用的乳剂-溶剂蒸发/萃取法制备微粒的过程中溶解到水相。另一优点是如果药物与高度水溶性盐相比具有有限的水溶性则一般而言更好地控制了药物从得到的贮库制剂中释放。

与仅可以部分被包封于基质中从而导致不受控制的药物释放的大的药物颗粒相比，药物微粉化的一个优点是药物颗粒更完全地包封在聚合物基质中。

此外，已经发现了使制备上述制剂成为可能的新盐。

另外，某些双膦酸盐以及其盐(包括水合物或其它溶剂合物)的新晶型已经被发现并且是本发明的一个实施方案。

附图说明

图1显示了[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸(化合物A)的结晶两性离子(内)盐的X射线衍射图，具体参见实施例6。

图2显示了化合物A的结晶Ca-盐(1∶2)的X射线衍射图，具体参见实施例7。

图3显示了化合物A的结晶Mg-盐(1∶2)的X射线衍射图，具体参见实施例8。

图4显示了化合物A的结晶Zn-盐(1∶2)的X射线衍射图，具体参见实施例9。

发明详述

在以下本发明的详细描述中，用于实施方案之一的常用术语的更具体的定义也可以用于更具体地定义其它实施方案中的常用术语，这形成了本发明更具体的实施方案，条件是每个术语可以独立地被定义本发明一个实施方案的其它常用术语代替。

在第一个实施方案中，本发明涉及包含式I的双膦酸盐的水难溶性盐以及生物相容性聚合物的贮库制剂。

在这方面本发明尤其涉及包含双膦酸盐的水难溶性盐与一种或多种生物相容性聚合物一起形成的贮库制剂，其中所述双膦酸盐化合物是选自水难溶性盐形式的式I的化合物，

其中R₁和R₂中的一个是氢，另一个是支链或非支链的C₁-C₅-烷基(优选C₂-C₅烷基)。

优选的是水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐的贮库制剂，其中R₁和R₂中的一个是氢，另一个是甲基。或者，非常优选的是水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐的贮库制剂，其中R₁和R₂中的一个是氢，另一个是乙基。

最优选的是名称为[2-(5-甲基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸或者更优选名称为[2-(5-乙基-咪唑-1-基)-1-羟基-1-膦酰基-乙基]-膦酸的水难溶性盐形式的式I的双膦酸盐的贮库制剂。

式I化合物的水难溶性盐，尤其是如前面段落所定义的优选的式I化合物的盐同样也是本发明的一个实施方案，尤其是如下文被更具体描述的特定的多晶型(晶体形式或晶体变型)的形式。

本文所用的“难溶性”表示21至24℃的温度下在水中的溶解度是2mg/ml，更优选的是在所述温度下水中溶解度小于1mg/ml。