[发明专利]缬沙坦的脉冲释放

说明书

背景

血管紧张素II是引起血管肌肉收缩的非常强效的终端产物化学物质，因它显著缩窄了这些血管。这种血管缩窄增加了动脉血管内的压力，引起高血压(高血压)。血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是阻滞血管紧张素II作用的药物。因此，动脉血管扩张，血压降低，从而使心脏泵血更容易。ARB因此除高血压以外，还可用于改善心脏衰竭。另外，它们还减缓了由于高血压或糖尿病所致的肾病的发展。

缬沙坦是一种重要的ARB，其合成与使用描述于美国专利5,399,578，将其整体加入本文作为参考。但是，缬沙坦具有较差的崩解和溶解度，并因此具有较低的生物利用度。与较差的水溶解度相关联的低生物利用度要求施用较大剂量的缬沙坦，以控制释放的方式递送，用以保持所需的治疗活性。

传统的控制释放药物递送系统仅限用于(1)在胃肠道中具有窄吸收窗的药物，即，在十二指肠和/或空肠中被吸收的药物；(2)胃肠道的近端部分(胃和/或十二指肠)的局部治疗；和(3)在结肠降解的药物。

根据药物吸收的基本原理，仅在溶液中以中性形式存在的药物可通过脂质细胞膜。因此，为了更好的吸收，药物应当在性质上亲脂，并且在胃肠道环境具有足够的溶解度。例如，缬沙坦具有游离羧酸基团，这使其在酸性条件下不溶，在碱性环境中解离(溶解形式)。因此缬沙坦在酸性环境中的吸收由于其低溶解度较差。相反，在碱性环境中，缬沙坦是解离(溶解)形式，并且因此具有低亲脂性，因此具有较差的细胞膜通透。换言之，缬沙坦由于在酸性/弱酸性的GI环境中游离酸形式较差的溶解度以及溶解(解离)形式较差的通透性两种情况的结合，因此在胃肠道中具有较差的吸收。这种低溶解度和低通透性的结果是10-25％的低生物利用度。

另外，通过胃肠道的时间常限制在最有效的吸收位置药物可吸收的量。随着药物溶解度的降低，药物溶出和通过小肠膜吸收所需的时间不够充分，因此，穿过时间成为干扰有效的药物递送的重要因素。再者，由于其不溶性，略溶或几乎不溶的药物不易通过溶解-扩散或膜控制递送系统递送。

概述

对于缬沙坦生物利用度与释放速度的得到改善的制剂，仍然存在着需要和机会。

因此，为了能够改善因其有较差溶解度并因而有较差生物利用度情况的药物治疗，本文公开了胃滞留脉冲药物递送系统。在口服施用后，这种胃滞留剂型将仍然保留在胃中，并以控制和延迟的方式释放药物。胃滞留剂型的实例是漂浮剂型和在胃中膨胀、溶胀或伸展的剂型。

本发明提供了改善缬沙坦生物利用度的药物递送系统，其中药物具有改善的溶解度、改善的滞留时间和改善的释放特性，因此药物或活性成分在多个时间点从递送系统释放。根据本发明的一方面，提供了用于缬沙坦口服递送的药物递送系统，其包含脉冲、胃滞留的含缬沙坦的递送系统，并且其中使用了溶解度改善剂和/或通透改善剂对缬沙坦进行处理。

在进一步的实施方案中，药物递送系统包含速释(IR)成分、调释(MR)成分和缬沙坦。在某些实施方案中，缬沙坦被独立地加至系统的单个成分内，例如IR和/或MR成分。缬沙坦可以是其未改善形式，用通透改善剂处理，用溶解度改善剂处理，或其任意组合。

在某些实施方案中，MR成分包含单个第一延迟释放区。在进一步的实施方案中，MR成分是多区的，并包含第一延迟释放区和第二延迟释放区。在另一个实施方案中，多区MR成分包含三个或更多延迟释放区。

在某些实施方案中，药物递送系统是脉冲的，因此当系统单次施用时，缬沙坦的多个剂量被相继并连续地从该系统中释放。每个剂量相应为缬沙坦的单个脉冲，其在不同的时间点从系统中释放。在某些实施方案中，第一脉冲从IR成分中释放，第二脉冲相继第一脉冲之后的某个时间从第一延迟释放区释放。在其他实施方案中，第一个脉冲从IR成分中释放，第二脉冲从第二延迟释放区释放，并且第三脉冲从第一延迟释放区释放。缬沙坦可以未改善形式存在，用通透改善剂处理、用溶解度改善剂处理，或其任意组合。

在某些实施方案中，MR成分包含可溶胀凝胶骨架，这样系统溶胀、膨胀、漂浮、粘着在胃肠道粘膜层或其任意组合。可溶胀的凝胶骨架在液体存在、例如在胃肠道的胃环境时，可溶胀、膨胀或展开。可溶胀的凝胶骨架允许通过以胃滞留的方式保存系统，以延迟胃肠道的滞留时间。系统因而在系统移动至小肠前递送治疗有效量的缬沙坦。系统保留在胃肠道中，因此缬沙坦的所有脉冲在系统递送至小肠前被递送出去。在一些实施方案中，递送系统可适用于在小肠中递送一个或多个脉冲。在进一步的实施方案中，MR成分是多区的并包含多个可溶胀凝胶骨架。