[发明专利]C-环取代的孕甾-4-烯-21,17-羧内酯,以及含有其的药物制剂

说明书

本发明涉及通式I的C-环取代的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯

式I

其中：

R^6，7是α-或β-亚甲基，且

R⁹是氢原子，且R¹¹是溴原子、氯原子或氟原子，或者

R⁹和R¹¹共同为键。

氢原子R⁹优选位于α位。

卤素原子R¹¹优选位于β位。

卤素原子R¹¹优选为氟原子或氯原子，并特别优选氟原子。

根据本发明，特别优选下述化合物：

11β-氯-6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-羧内酯；

6β，7β；15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4，9(11)-二烯-21，17β-羧内酯；

6β，7β；15β，16β-二亚甲基-11β-氟-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-羧内酯；

6α，7α；15β，16β-二亚甲基-11β-氟-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-羧内酯。

屈螺酮(6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-羧内酯)是新的孕激素，其存在于例如口服避孕药YASMIN和用于治疗绝经后症状的制剂ANGELIQ中。因为屈螺酮对孕激素受体的较低的亲和性及其较高的排卵抑制剂量，其以3mg的较高日剂量存在于YASMIN中。

屈螺酮

除了促孕作用之外，屈螺酮还因具有醛固酮拮抗(抗盐皮质激素)作用和抗雄激素作用而令人注目。这两种性质使得屈螺酮在其药理性质上与天然孕激素孕酮非常相似，但是，与屈螺酮不同，后者的口服生物利用度不够。

因此本发明的目的在于提供意图具有比屈螺酮更高的体内促孕效能的化合物。这最终欲通过更低的日剂量来表现，并欲导致更低的活性化合物物质需要。

本发明欲提供的化合物意图另外具有体内抗盐皮质激素作用，其至多与屈螺酮的体内抗盐皮质激素作用相同，但优选低于后者。

本发明的化合物进一步意图具有比屈螺酮更弱的抗雄激素活性。

最后，本发明的化合物意图具有高代谢稳定性。

WO2006072467公开了这样的化合物，其在大鼠的妊娠保持试验中表现出比屈螺酮高得多的活性，并对来自大鼠肾脏匀浆的盐皮质激素受体表现出与屈螺酮相当的活性。这些化合物是18-甲基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-21，17-羧内酯。

WO2008000521中描述了这样的化合物，其在关于它们与孕酮和盐皮质激素受体的结合方面具有比屈螺酮更少的体外解离性质(dissociated profile)。这些化合物是18-甲基-19-去甲-雄甾-4-烯-17，17-螺醚。

EP1746101A1中描述了通过17-(3-羟丙基)-3，17-二羟基雄甾烷的无金属氧化(metal-free oxidation)来制备3-氧代孕甾-4-烯-21，17-羧内酯的方法。从EP1746101A1中来看，这些羧内酯的药理学活性通常并不明显。所提及的仅有的具体化合物是6β，7β-15β，16β-二亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-羧内酯(屈螺酮)。并未具体显示11-卤代和9，11-脱氢化合物。

本发明的目的是通过提供本文所述的通式I的C-环取代的孕甾-4-烯-21，17-羧内酯来实现的。通式I的化合物(特别是实施例1和2的那些化合物)由于具有改善的作用特性(profile)而突出。

本发明的化合物由于具有惊人的强促孕活性并在皮下给药后在大鼠的妊娠保持试验中具有高活性而令人注目。

与屈螺酮相比，本发明的通式I的化合物具有更高的促孕活性，并同时与雄激素受体的结合更弱。

此外还发现本发明的化合物在切除肾上腺的大鼠中表现出保钾促尿钠排泄(抗盐皮质激素)作用。

由于它们的促孕活性，通式I的新化合物可以单独或与雌激素联合用于避孕药物制剂中。

因此，本发明的所述通式的化合物可以单独(即不使用雌激素)用于制备所谓的POPs(仅含孕酮的避孕丸)。已公开了这样的基于其它具有促孕活性的化合物的POPs，例如基于产品Microlut形式(各包含30μg左旋炔诺酮的28个日剂量单位)的孕激素左旋炔诺酮的POPs。

由于具有有利的作用特性，本发明的化合物特别适合于治疗经前期症状，例如头痛、抑郁情绪、水潴留和乳痛症。