[发明专利]包含低浓度的在水和水混溶性有机溶剂中的悬浮液形式的过氧苯甲酰的局部药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗皮肤病症的局部施用药物制剂领域。具体地，本发明涉及包含过氧苯甲酰和任选的抗痤疮化合物如抗生素的制剂。

背景技术

过氧苯甲酰常用于治疗皮肤病症如通常称作痤疮的寻常痤疮的局部药物制剂中。局部施用的抗生素也已被用于治疗皮肤病症如痤疮的局部制剂中。已被局部使用以治疗痤疮的抗生素的实例包括大环内酯抗生素如红霉素和林可霉素族抗生素如克林霉素和林可霉素。

包含过氧苯甲酰和抗生素的联合产品已被使用，并提供与仅包含过氧苯甲酰或抗生素的制剂相比增加的抗痤疮功效。Klein的美国专利4,497,794公开了用于治疗痤疮的包含过氧苯甲酰和红霉素的联合制剂。通常如Klein‘794所述制备的组合物以商品名Benzamycin(Dermik Laboratories，Berwyn，PA)销售。Klein的美国专利5,767,098、Baroody的美国专利5,733,886和Stiefel的美国专利5,466,446公开了过氧苯甲酰和林可霉素族抗生素如克林霉素的联合。通常如Klein‘098所述制备的组合物以商品名Benzaclin(Dermik Laboratories)销售，通常如Stiefel所述制备的组合物以商品名Duac(Stiefel Laboratories，Inc.，Coral Gables，FL)销售。

与使用仅包含过氧苯甲酰的组合物、或包含过氧苯甲酰和抗生素的联合的组合物的局部治疗有关的问题之一施用部位的局部刺激。已经表明，过氧苯甲酰具有浓度依赖性的刺激可能性。参见Mills等人，International Journal of Dermatology，25(10)：664-667(1986)和Lassus，Current Medical Research and Opinion，7(6)：370-373(1981)。以上每一种产品均包含浓度为5％w/w的过氧苯甲酰，该浓度与刺激有关。

过氧苯甲酰实际上不溶于水。已经确定由于施用包含过氧苯甲酰的组合物所致的刺激是由悬浮的过氧苯甲酰部分导致的，而溶解的过氧苯甲酰导致很少或不导致皮肤刺激。参见Schwarz的美国专利7,153,888；和De Villez的美国专利4,923,900。Schwarz公开了包含过氧苯甲酰的组合物，其中所述组合物的全部过氧苯甲酰是在有机溶剂中的溶液的形式。因为过氧苯甲酰的溶解促进了过氧苯甲酰的降解，Schwarz公开在所述组合物中包含抗氧化剂以改善所述溶液的稳定性。

Schwarz的一个缺点是：为了溶解过氧苯甲酰，必需高浓度的有机溶剂。高浓度的有机溶剂具有刺激皮肤的趋势，主要因为由皮肤脂质的增溶作用导致的干燥效应。在表1-3中，Schwarz公开了包含各种有机溶剂和过氧苯甲酰的组合物的多个实例。在每个实例中，在所述组合物中，有机溶剂的浓度是过氧苯甲酰的浓度的10倍，并且一般是15倍。

De Villez公开了包含过氧苯甲酰、水和挥发性小于水且过氧苯甲酰在其中可溶的水混溶性有机溶剂的组合物。在施用在皮肤上之前，所述过氧苯甲酰悬浮于所述组合物中。然而，当施用于皮肤时，与所述有机溶剂相比，水较为迅速地从所述组合物中蒸发。然后，所述组合物的过氧苯甲酰原位溶解在所述有机溶剂中，在全部水蒸发后形成过氧苯甲酰的溶液。

为了使De Villez组合物从悬浮液转变为溶液，所述组合物必须保持驻留在皮肤表面足够的时间，以便所述组合物中的水蒸发。在该时间内，所述过氧苯甲酰悬浮于所述组合物中，并且悬浮的颗粒能够与皮肤接触以致产生刺激。而且，类似Schwarz，De Villez要求比较高浓度的有机溶剂，该有机溶剂可能是这些组合物的刺激可能性的原因。

发明内容

已经令人惊讶地发现，通过提供包含低浓度过氧苯甲酰在水和水混溶性有机溶剂的饱和溶液中的悬浮液的含水局部制剂，获得了基本上与通过使用包含5.0％过氧苯甲酰的含水局部制剂所获得的临床抗痤疮功效相似的临床抗痤疮功效。在本说明书中，所有的％浓度均指％w/w。相对于施用类似的5.0％过氧苯甲酰制剂，本发明的制剂减小施用该制剂导致的皮肤刺激，而不损害临床功效。

在一个实施方案中，本发明是用于局部施用的药物制剂，所述制剂包含水、水混溶性有机溶剂和过氧苯甲酰，其中所述水和所述有机溶剂的浓度比高，并且其中过氧苯甲酰在所述制剂中的浓度低。本文中使用的术语“低浓度”，在指过氧苯甲酰在制剂中的浓度时，指小于5.0％w/w。优选地，所述药物制剂是水凝胶制剂。优选地，所述药物制剂不含表面活性剂。