[发明专利]一种(4S，5R)-半酯的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于有机化学领域，涉及使用9-表奎宁脲制备(4S，5R)-半酯的方法。

背景技术

结构通式(Ⅰ)所代表的(4S，5R)-半酯是合成(+)-生物素((+)-Biotin，维生素H)的重要中间体。目前该化合物的制备主要有手性拆分法、手性辅助剂法和不对称催化法。拆分法最早由Gerecke等(Helv Chim Acta，1970，53，991)报道，将环酸酐(Ⅱ)与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯再与伪麻黄碱进行非对映体结晶(direct enantiomorphous crystallization)拆分制备所需要的(4S，5R)-半酯(Ⅰ)；德国专利2058234、中国专利106365、欧洲专利92194和陈芬儿等(高等学校化学学报，2001，12，1141)分别报道了用脱氢松香胺、取代的手性二苯基乙胺和氯霉素副产物(1S，2S)-苏式-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分剂的方法制备结构通式(Ⅰ)所代表的(4S，5R)-半酯。但是以上拆分方法均存在着价格昂贵、原料来源不足、拆分效率差和不便回收等缺陷。

Gerecke等(Helv Chim Acta，1970，53，991)报道了以胆甾醇为手性辅助剂与环酸酐(Ⅱ)反应形成非对映异构体环酸半酯，经重结晶分离得(4S，5R)-半酯(Ⅰ)；欧洲专利92194以光学活性取代手性仲醇和叔丁醇作为手性辅助剂制备(4S，5R)-半酯(Ⅰ)；但是这些方法使用的手性辅助剂存在价格昂贵、制备困难和不便回收等缺陷。

欧洲专利84892、陈芬儿等(Advanced Synthesis & Catalysis，2005，347，549)分别报道了以猪肝酯酶和聚合猪肝酯酶为催化剂对内消选二酯的立体选择性水解的方法制备结构通式(Ⅰ)所代表的(4S，5R)-半酯；中国专利1473832、101157655分别描述了以手性胺(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-N，N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇和9-炔丙基奎宁为催化剂对环酸酐(Ⅱ)进行不对称醇解制备结构通式(Ⅰ)所代表的(4S，5R)-半酯的方法，但这些方法均存在生产规模小、操作复杂、反应温度苛刻等缺陷。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种反应条件温和、高收率和高立体选择性制备结构通式(Ⅰ)所代表的(4S，5R)-半酯的方法。

本发明将环酸酐(Ⅱ)在9-表奎宁脲催化剂存在下与醇进行对映选择性开环反应制得结构通式(Ⅰ)所代表的(4S，5R)-半酯，其收率＞95％，e.e.＞98％。其合成路线如下：

式中R¹为氢、C₁～C₆烷基、苯基、烷基取代的苯基或烷氧基取代的苯基，Ar为苯基、烷基取代的苯基或烷氧基取代的苯基、氮基-取代的苯基、卤代苯基、噻吩基、呋喃基或者萘基；R²为C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₂～C₆烯基、芳烷基或芳烯基。

在本发明的不对称单酯化中，催化剂为结构如(A)所示的9-表奎宁脲化合物，它能使反应在室温的条件下，高收率和高立体选择性的制备结构通式(Ⅰ)所代表的(4S，5R)-半酯。同时该手性催化剂合成方便，原料来源广泛，并可定量回收，适于产业化生产。