[发明专利]烷基化半合成的糖胺聚糖醚及其制备和使用方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请依据2008年4月4日提交的序列号为61/042,310的美国临时专利申请要求优先权。该申请的全部内容以参考引用的方式并入本文。

发明背景

炎性疾病，例如银屑病、皮炎、痤疮、玫瑰痤、光照老化及许多与RAGE介导的信号传送有关的疾病，折磨着世界各地的人们。为了正确地看待这些疾病，全国银屑病基金会(National Psoriasis Foundation)报道说，单单银屑病就影响世界人口的2-3％，或约1亿2千5百万人。这些炎性疾病在美感方面令人不快，且若不作治疗，会造成严重的健康问题。

这些疾病的通常接受的疗法可以包括UV光照疗法、皮质类固醇和糖皮质素、阿维A、环胞素和甲氨蝶呤。但是，这些疗法都可能引起从免疫抑制和肝病到皮肤变薄的严重副作用，并造成生育缺陷。由于部分或完全无效，这些疗法留给患者的常常是不能令人满意的结果。

除了上述治疗方法之外，还实验考查了肝素治疗。肝素是一种硫酸化的多糖，传统上几乎只作为抗凝血剂使用，但其消炎性质是众所周知的。肝素及其衍生物显示出有希望用于治疗这些炎性疾病。特别是肝素及其衍生物破坏发炎级联系统中的至少三个重要事件。首先，肝素附着在白细胞整联蛋白P-和L-选凝素上并将其封阻。其次，肝素及其衍生物通过结合与抑制阳离子性PMN蛋白酶—人白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，缩减了发炎级联系统，这减小了逃过抑制选凝素的第一肝素屏障的PMN造成的蛋白水解组织损伤。第三，肝素及其衍生物有可能抑制晚期糖化终产物的受体(RAGE)与其配体的相互作用。

虽然肝素及其衍生物已显示出有望用于治疗这些炎性疾病，但用肝素及其衍生物的治疗有几个主要缺点。首先，肝素及其衍生物是从猪得到的，因此引起对病毒跨种转移的关注。其次，因为肝素有抗凝血性能，用这种化合物治疗的糖尿病人有出血过多的危险。第三，在一些对于肝素与阳离子型蛋白血小板因子-4(PF-4)的复合物产生抗体的个体中，肝素可能引起血小板减少，造成灾变性血小板聚集和全身性反常动脉和静脉凝血。因此，一个重要的未满足的需要是提出能够用来治疗炎性疾病，同时又避免在其它治疗中见到的众多副作用的化合物。

发明概要

本文描述了烷基化和氟烷基化的半合成糖胺聚糖醚(本文中称作“SAGE”)的合成。还描述了硫酸化的烷基化和氟烷基化的SAGE的合成。本文中描述的化合物可用于许多治疗和化妆用途，以及治疗多种炎性疾病和皮肤病。本发明的优点一部分将在下面的描述中阐明，一部分将从该描述中显然可见，或是可以通过下面叙述的各方面的实践来了解。下述的优点将通过在所附权利要求中具体指出的要点及组合来理解和获得。当然，以上的一般性描述和以下的详细说明都只是示例和解释性的，而并非限制。

附图简介

附图被并入本说明书并构成它的一部分，这些附图示例说明了下述的几个方面。

图1表示制备烷基化和氟烷基化透明质素(hyaluronan)及其硫酸化衍生物的合成方案。

图2显示了几种示例性SAGE的结构。

图3表示部分O-硫酸化和甲基化HA(P-OSMEHA或GM-131201)对P-选凝素的抑制作用。

图4表示硫酸化透明质素衍生物，包括硫酸化的烷基化和氟烷基化透明质素，对人白细胞弹性蛋白酶的抑制作用。

图5表示P-OSMEHA对于两性蛋白(也称作高迁移率族框蛋白-1(HMGB-1))与固定化RAGE结合的抑制作用。

图6表示P-OSMEHA(GM-131201)对于S100b钙粒蛋白与固定化RAGE结合的抑制作用。

图7表示P-OSMEHA(GM-131201)对于羧甲基赖氨酸-BSA(CML-BSA)与固定化RAGE结合的抑制作用。

图8表示高分子量透明质素衍生物，包括硫酸化的烷基化和氟烷基化透明质素，对角化细胞增生的抑制作用。

图9表示低分子量的透明质素衍生物，包括硫酸化的烷基化和氟烷基化透明质素，对角化细胞增生的抑制作用。